企业名称

XXXX药业有限公司

认证范围

小容量注射剂（抗肿瘤）、冻干粉针剂

建议证书有效期

5年

检查时间

2011-12-17至2011-12-20

 申请书编号

GMPXXXX

检查依据

《药品生产质量管理规范》(2010年修订)

陪同部门

XXX省食品药品监督管理局

陪同人员

XXXX

职务

调研员

综合评定：

一、检查的情况专述：

按照国家食品药品监督管理局药品认证管理中心的安排，由XXX、XXX、XXX等人组成的检查组于2011年12月17日至20日对XXX药业有限公司综合制剂车间二楼小容量注射剂（抗肿瘤）、冻干粉针剂生产线进行了GMP认证现场检查，XXX省食品药品监督管理局安全监管处XXX为观察员。

XXX药业有限公司成立于1998年，前身为XXX有限公司，隶属于XXX，公司于2007年兼并同隶属于XXX的XXXXX制药工业有限公司后，更名为XXX药业有限公司。公司位于XXXX，占地面积28000m2，建筑面积17000m2。有小容量注射剂（含抗肿瘤）、冻干粉剂、原料药（XXX）、片剂、硬胶囊剂等生产范围，小容量注射剂共有XXX等15个品种26个药品批准文号，其中XXX注射液、羟XXX注射液等二个品种为抗肿瘤产品，冻干粉剂共有16个品种26个药品批准文号，其中有三个品种为生化药品，上述品种均通过XXX省食品药品监督管理局组织的处方与工艺核查。

该公司综合制剂车间共有二层，其中一层有冻干粉针剂与小容量注射剂二条生产线，于2007年通过GMP认证；此次申请认证的小容量注射剂（抗肿瘤）与冻干粉针剂二条生产线为2010年经当地药监部门批准后在综合制剂车间二层新建的生产线。

该公司现有员工225人，其中医药及相关专业技术人员77人，中级以上职称24人；大专以上学历人数占总人数的57%。

此次申请认证的两条生产线目前各试生产了一个品种，分别为：XXX注射液、注射用XXX。

根据《药品生产质量管理规范》(2010年修订)及其附录1和附录3的规定，基于风险管理的原则，结合该公司申请认证剂型的特点，检查组以生产工艺、无菌保证及清洁验证、产品灭菌为主线，制订了检查计划、清单，重点对质量管理体系、厂房设施设备、工艺用水系统、空气净化系统、产品工艺验证、无菌操作等进行了检查，对现场检查发现的缺陷项目进行了风险评估。

检查组检查了该公司原辅料库、包材库、成品库、毒性药品原料及成品库、冻干粉针剂生产线、小容量注射剂生产线（抗肿瘤）及公用工程（制水、空气净化）系统、中心化验室、动物房等，并与有关人员进行交流，查看了相关管理制度、文件和记录。

现场检查动态生产工序包括：小容量注射剂生产线（抗肿瘤）——XXX注射液（规格为10ml，批号为20111201）洗瓶、配制、灌装、灭菌、灯检、包装。冻干粉针剂生产线——注射用XXX（规格为20mg，批号为20111206)洗瓶、配制、灌装、冻干、轧盖、灯检、包装。

检查组抽取了XXX注射液（规格为10ml，批号为20111001、20111002、20111003）、注射用XXX（规格为20mg，批号为20111011、20111015、20111020)的批生产记录和检验记录。

检查组重点核查了该公司药品GMP的执行情况、生产工艺的稳定性、公用工程系统的日常监测情况、偏差处理、验证以及标准操作规程的执行情况，检查了当前的生产工艺与原注册批准工艺的一致性及变更等。

二、情况汇总评估：

（一）质量管理

该公司建立了较为完善的质量管理体系，制定了“XXX”的质量方针和“XXX”的质量目标，实行了质量受权人制度。

   该公司已初步建立并开始实施质量风险管理，涉及范围包括偏差、变更、验证、供应商审计等方面。将风险等级进行分类并排序，设立了风险点，经风险评估后采取相应措施降低高风险项目风险。

（二）机构和人员

该公司建立了与药品生产质量管理相适应的管理机构，涵盖生产、质量、物料储运、设备、销售、人员管理及培训等部门和岗位，有较完善的组织机构图。质量保证部独立设置，下设中心化验室与质量监督室，由企业负责人与质量副总直接领导，同时质量副总兼任质量受权人。

该公司企业负责人、质量负责人、生产负责人及其他关键岗位人员的资质与管理经验基本符合要求。其中总经理XXX毕业于XXX工业大学，企业管理专业，硕士，高级工程师，从药17年；质量负责人XXX毕业于XXX药学院药学专业，本科，从药38年；生产负责人XXX毕业于XXX医学院化学制药专业，本科，从药24年。

该企业质量负责人（质量受权人）2010年4月由XXX变更为XXX，同时生产负责人由XXX变更为XXX；质量部门负责人2011年4月由XXX变更为XXX，同时生产部门负责人由XXX变更为XXX。

该公司人员培训管理文件基本齐全，制订了年度培训计划，能够针对不同的岗位职责、设备操作规程等开展针对性培训。对医疗用毒性药品生产涉及到的生产、检验、储运等相关人员进行了安全防护要求等方面的专门培训。该公司每年组织全体员工进行身体健康检查，建立了健康档案；但该公司培训档案归档不全，培训效果评价不充分，部分员工培训效果不好。

发现的问题：

1、储运部门培训未定期进行效果评价，个别员工培训效果不好（第26条）。

（三）厂房设施

该公司厂区设有专门的人流、物流通道，生产区与办公区分开，总体布局较合理。

仓储区设有原辅料库、成品库、包材库、标签库、不合格品库、退货库、取样间等；其中毒性药品原料库、成品库、退货库、不合格品库、瓶签等专库或专柜存放，双人双锁管理；同时，企业根据物料的储存条件又分别设置常温库、阴凉库、低温冰箱等。

该企业两条生产线分别设有独立的空气净化系统，其中冻干粉针剂生产线有三组空调分别对应B、C、D三个区域，小容量注射剂生产线有两组空调分别对应C、D二个区域；综合制剂车间共用一套纯化水、注射用水制备系统，纯化水由饮用水经机械过滤器、活性炭过滤器、二级反渗透后制备，注射用水经五效蒸馏后制备，并在70℃以上保温循环，同时在线监测总有机碳。

生产区域包括：

1.小容量注射剂生产线：为抗肿瘤注射液专用生产线，其中D级区包括有洗瓶、称量、浓配等工序，C级区包括有灌装、稀配、器具清洗与存放、洁具清洗与存放等工序或功能间，在线监测灌装区悬浮粒子。

2.冻干粉针剂生产线：为化学药品专用生产线。其中理瓶、洗瓶、洗塞、称量在D级区，洗盖、配制在C级区，灌装、加塞、冻干、轧盖在B级背景下的A级区进行。在灌装全过程进行沉降菌监测，在线监测灌装间的悬浮粒子。

该公司制订了厂房、设施的使用、维护、保养管理文件，对新建厂房进行了确认与验证，对空气净化系统、水系统进行了验证与再验证，开展了日常监测，对洁净室定期进行清洁及消毒灭菌。

中心化验室设有理化检验室、一般仪器室、精密仪器室、标化室、毒性药品检验室、药理室、动物室、留样室、微生物检测室等（包括无菌检验、阳性对照、微生物检验、生测室）。

但该公司仓库较分散。

发现的问题：

1、现场检查时冻干粉针剂车间稀配间相对湿度显示为20%（第42条）。

（四）设备

该公司关键设备包括：

1.小容量注射剂生产线——浓配罐2个、稀配罐3个、立式超声波清洗机（AQCL80）1台、隧道式灭菌干燥机（KSZ620/43）1台、安瓿灌封机（AGF8）1台、水针检漏灭菌柜（OSR-CK-2.5）1台、脉动真空灭菌器（OSR-MD-0.24、OSR-MD-0.8）2台、干热灭菌柜（SGM-0.64）1台、贴签机一台等。

2.冻干粉针生产线——100L配液罐1个、150L配液罐1个、；立式超声波清洗机（KQCL60）1台、冷却段在线灭菌干燥机（KSZ620/60-M）1台、全自动湿法气冲式胶塞清洗机（KJQS-4ES）1台、直线式灌装加塞机（KGS10-X3）1台、冻干机（9.7平方米）1台、全自动湿法铝盖清洗机（KJSL-4ES）1台、轧盖机（ZG400(F)）1台、 脉动真空灭菌器（XG1.0型）1台、干热灭菌柜（SGM-0.8）1台、圆盘除菌过滤器（φ298）2台。

生产设备、检验仪器基本能够满足生产和质量管理需要，生产设备均已安装调试完毕，进行了相关的验证和试生产。制订了设备的使用、维护、保养管理文件，并按照文件规定进行记录，对检验仪器定期进行了校验，但应进一步加强对生产用量具的校准。

（五）物料与产品

该公司制订了物料的审计、管理、取样、检验、放行、贮存、运输和处理的相关管理规程，对物料供应商进行了审计，同时对主要原辅料供应商进行了现场审计，建立了供应商管理档案与合格供应商目录，对产品运输单位进行了培训与要求。所有进厂物料根据管理文件规定进行了取样与检验，检验合格后入库，建立了所有物料的货位卡和台账。

医疗用毒性药品涉及到的主要原料XXX供应商已经XXX省食品药品监督管理局备案，设有专库，库内有保险柜储存，双人双锁管理，库内有24小时监控系统与远红外报警系统，24小时有人值守。发放由仓库两人、质保两人、车间一人到仓库领料，放入移动手提式保险箱，送至生产车间，并监督称量。从物料进入生产车间至生产各工序全过程都有录像监控。

XXX注射液成品专库储存，双人双锁管理，设有远红外报警系统。出库必须2人持有填写完整的出库凭证，核对品名、批号、规格、数量、检验合格报告单和放行单，由邮政EMS全球特快专递、中国民航航空运输与押运制进行运输。

（六）验证与确认

该公司成立了验证小组，制定了验证管理规程。制定了年度验证总计划，现场查阅了工艺、培养基模拟灌装、灭菌工艺、清洁方法、过滤系统、工艺用水系统、空气净化系统、关健设备、检验方法等验证文件及记录，但企业应加强检验方法的确认。

发现的问题：

1、清洁验证时所采用的残留检测方法应增加检出限的检查（第143条）。

（七）文件管理

该公司建立了较完善的文件管理体系，制定了文件起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁的管理规程。其文件分为管理规程、技术标准、SOP及记录，并有相应的文件分发、撤销、复制记录，验证文件、批生产记录及产品质量稳定性考察等均归档保存，其中批生产记录与检验记录按记数发放。该公司结合2010版药典及新颁布的GMP修订了质量标准、标准操作规程等，现各岗位执行的文件为现行版本，但企业应加强文件的可操作性。

发现的问题：

    1、注射用XXX（批号：20111015，规格：20mg）生产记录中铝盖、胶塞清洗、灭菌记录归档不全，冻干曲线记录无签名(第175条)。

（八）生产管理

该公司制定了产品的工艺规程、生产管理规程和岗位操作规程等文件，确立了产品批次划分和生产批号编制规则，并针对不同的级别区域内的生产设施和设备制订了清洁规程，规定了清洁方法和有效期。现场检查所涉及的品种能够按照工艺规程组织生产，并通过省局注射剂工艺处方核查。主要工艺流程为：

1．小容量注射剂（抗肿瘤）基本工艺流程：

原辅量称量—浓配—冷藏—过滤—精配—超滤—定容—除菌过滤—灌封—灭菌（115℃，30min）—检漏—灯检—贴签—包装入库

2．冻干粉针剂基本工艺流程：

原辅料称量—浓配—过滤—稀配—除菌过滤—灌装—半压塞—冻干、全压塞—轧盖—贴签—包装入库

进入无菌生产区域人员更衣、操作过程符合规范要求；生产设备及器具按规定清洁、灭菌、储存；生产设备及器具有明显的状态标识；关键洁净区（B+A）、（C+A）有动态监测沉降菌和尘埃粒子；B级区定期进行洁净监测；现场检查能按工艺规程进行生产，批生产记录及时；半压塞产品在A级层流保护下传送，在隔离器内使用内置手套进行装盘，推至冻干箱。

发现的问题：

1、冻干粉针剂灌封间所用隔离用手套应进行必要的检漏试验（附录16条）。

（九）质量控制与质量保证

该公司设有与质量控制相适应的检验场所，配备了与生产相适应的检验仪器和设备，制定了各种管理规程，有专人负责对照品、试剂、试液、滴定液、培养基和检定菌进行管理。

检验仪器设备和衡器量具均定期校准，仪器设备均建立了使用、维护和检修标准操作程序。建立了物料和产品的内控质量标准和检验操作程序，制定了物料、中间产品和成品的抽样程序，由指定人员按规定程序对原辅料、包装材料、标签、说明书、中间产品和成品进行逐批取样检验。定期监测工艺用水质量，纯化水、注射用水按照取样规则进行监测，按程序对偏差、变更、超标数据进行调查处理，对成品进行了持续稳定性考察，并对试验数据进行了评估，进行了方法学确认；开展了产品质量回顾。

质量保证部共有30人，其中QA9人，QC21人，均经培训后上岗，检验设备能够满足所生产品种的质量控制要求，人员相对稳定，能够胜任所从事的岗位要求。

发现的问题：

1、取样操作规程应当详细规定取样器具（第222条）。

2、检验所需的黑曲霉保存记录内容不全（第226条）。

3、对照品血清白蛋白（牛）未标识制备日期及数量（第227条）。

4、冻干稀配间，相对湿度为20%，未及时做偏差评估（第249条）。

（十）委托生产与委托检验

委托检验：注射用XXX中辅料维生素C委托检验项目为铜、铁；XXX注射液中原料XXX委托检验项目为重金属及有害元素（铅、镉、砷、汞、铜），以上两项受托方为：XXX（附协议复印件）。

（十一）产品发运与召回

该公司建立了产品发运、退货和召回管理规程，制定了用户投诉处理程序，涉及产品质量的投诉由质量管理部门负责处理。该公司召回产品过程管理符合规范要求。

发现的问题：

1、一楼毒性药品原料库存放召回药品（XXX注射液）（第303条）。

（十二）自检

该公司自检管理程序和记录较完善，并由质量管理部门牵头、由自检责任人制定自检计划，组织相关部门和人员进行自检，检查完毕后，出具不符合项报告及整改措施计划，整改情况由QA人员进行跟踪，定期对全年的自检情况进行总结和评价。

（十三）结论

该公司组织机构基本健全，生产厂房布局合理，净化级别符合要求，生产设备和检测仪器能够满足生产和质量控制的需要，建立了文件管理体系，对厂房、设施、关键生产设备、清洁方法、生产工艺进行了验证，人员素质较高，人员较稳定，对员工进行了培训。该公司小容量注射剂（抗肿瘤）为专用生产线，避免了交叉污染，采用115℃30min灭菌工艺，F0＝8，质量可控。该公司对注射用XXX等冻干粉针剂产品进行了生产过程风险评估，采取了相应措施进行管理，对产品生产全过程进行控制。

现场检查未发现严重缺陷和主要缺陷，发现一般缺陷10项，经讨论，检查组认为：XXX药业有限公司符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）的要求，建议中心在企业完成整改后予以通过。

一般缺陷：10项

1、储运部门培训未定期进行效果评价，个别员工培训效果不好（第26条）。

2、现场检查时冻干粉针剂车间稀配间相对湿度显示为20%（第42条）。

3、清洁验证时所采用的残留检测方法应增加检出限的检查（第143条）。

4、注射用XXX（批号：20111015，规格：20mg）生产记录中铝盖、胶塞清洗、灭菌记录归档不全，冻干曲线记录无签名(第175条)。

5、冻干粉针剂灌封间所用隔离用手套应进行必要的检漏试验（附录16条）。

6、取样操作规程应当详细规定取样器具（第222条）。

7、检验所需的黑曲霉保存记录内容不全（第226条）。

8、对照品血清白蛋白（牛）未标识制备日期及数量（第227条）。

9、冻干稀配间，相对湿度为20%，未及时做偏差评估（第249条）。

10、一楼毒性药品原料库存放召回药品（XXX注射液）（第303条）。

需要说明的其他问题:

委托检验：注射用XXX中辅料维生素C委托检验项目为铜、铁；XXX注射液中原料XXX委托检验项目为重金属及有害元素（铅、镉、砷、汞、铜），以上两项受托方为：XXX（附协议复印件）。

组 员 签 字

观察员签字

中心人员签字

组长签字

年 月 日

企业名称

XXX药业有限公司

认证范围

小容量注射剂（抗肿瘤）、冻干粉针剂

一般缺陷：10项

1、储运部门培训未定期进行效果评价，个别员工培训效果不好（第26条）。

2、现场检查时冻干粉针剂车间稀配间相对湿度显示为20%（第42条）。

3、清洁验证时所采用的残留检测方法应增加检出限的检查（第143条）。

4、注射用XXX（批号：20111015，规格：20mg）生产记录中铝盖、胶塞清洗、灭菌记录归档不全，冻干曲线记录无签名(第175条)。

5、冻干粉针剂灌封间所用隔离用手套应进行必要的检漏试验（附录16条）。

6、取样操作规程应当详细规定取样器具（第222条）。

7、检验所需的黑曲霉保存记录内容不全（第226条）。

8、对照品血清白蛋白（牛）未标识制备日期及数量（第227条）。

9、冻干稀配间，相对湿度为20%，未及时做偏差评估（第249条）。

10、一楼毒性药品原料库存放召回药品（XXX注射液）（第303条）。

质量控制负责人签字：

                                                 年  月  日

检查组全体人员签字：

                                                 年  月  日