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药品生产企业GMP对工艺用水/注射用水水质标准
药品生产企业GMP对工艺用水/注射用水水质标准
药品生产企业的工艺用水主要是指制剂生产中洗瓶、配料等工序以及原料药生产的精制、洗涤等工序所用的水。水的名称应避免和水的制造过程有关，如去离子水、除盐水、蒸馏水这样的名称，即水的制造过程与其名称脱钩，而是从化学和微生物的角度根据质量指标对水进行分类（如中国药典规定纯化水可以用三种不同方法制得，将来可能还会有更好得方法）。
注射用水一般用纯化水通过蒸馏法（还有反渗透法和超滤法）制得，化学纯度高达 99.999% ，无热原。因纯蒸汽的制备过程与用蒸馏水制备注射用水的过程相同，可使用同一台多效蒸馏水机或单独的纯蒸汽发生器，故将纯蒸汽放在注射用水一起讨论。
注射用水水质标准见表
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项 目 |
中国药典（2000年版） |
欧洲药典（2000年增补版） ① |
美国药典（第24版） ② |
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来 源 |
本品为纯化水经蒸馏所得的水 |
为符合法定标准的饮用水或纯化水经适当方法蒸馏而得 |
由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求得饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得 |
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性 状 |
无色澄明，无臭、无味 |
无色澄明，无臭、无味 |
??? |
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pH |
5.0-7.0 |
??? |
??? |
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氨 |
0.2μg/ml |
??? |
??? |
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氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不发挥物 |
符合规定 |
??? |
??? |
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硝酸盐 |
0.06μg/ml |
0.2μg/ml |
??? |
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重金属 |
0.5μg/ml |
0.1μg/ml |
??? |
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铝盐 |
??? |
① 欧洲药典中总有机碳（ TOC ）和易氧化物项目，可任选一项监控。
②美国药典中规定： a. 企业自用的纯化水监测 TOC 和颠倒率，商业用的纯化水应符合无菌纯水的试验要求。表中所列为企业自用纯化水的监测项目。 b. 纯化水不得用于制备肠外制剂。
③微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值，表明纯化水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。
电导率概念及其测定原理
? 电导率是物体传导电流的能力。电导率测量仪的测量原理是将两块平行的极板，放到被测溶液中，在极板的两端加上一定的电势（通常为正弦波电压），然后测量极板间流过的电流。根据欧姆定律，电导率(G)--电阻(R)的倒数，由导体本身决定的。电导率的基本单位是西门子（S），原来被称为欧姆。因为电导池的几何形状影响电导率值，标准的测量中用单位电导率S/cm来表示，以补偿各种电极尺寸造成的差别。单位电导率（C）简单的说是所测电导率（G）与电导池常数(L/A)的乘积.这里的L为两块极板之间的液柱长度，A为极板的面积。
水溶液的电导率直接和溶解固体量浓度成正比，而且固体量浓度越高，电导率越大。电导率和溶解固体量浓度的关系近似表示为：1.4μS/cm=1ppm或2μS/cm=1ppm（每百万单位CaCO3）。利用电导率仪或总固体溶解量计可以间接得到水的总硬度值，如前述，为了近似换算方便，1μs/cm电导率 = 0.5ppm硬度。电导率是物质传送电流的能力，与电阻值相对，单位Siemens/cm (S/cm)，该单位的10-6以μS/cm表示，10-3时以mS/cm表示。 但是需要注意：（1）以电导率间接测算水的硬度，其理论误差约20-30ppm（2）溶液的电导率大小决定分子的运动，温度影响分子的运动，为了比较测量结果，测试温度一般定为20℃或25℃（3）采用试剂检测可以获取比较准确的水的硬度值。
水的电导率与其所含无机酸、碱、盐的量有一定关系。当它们的浓度较低时，电导率随浓度的增大而增加，因此，该指标常用于推测水中离子的总浓度或含盐量。不同类型的水有不同的电导率。新鲜蒸馏水的电导率为0.2-2μS／cm，但放置一段时间后，因吸收了CO2，增加到2—4μS/cm；超纯水的电导率小于0.10/μS/cm；天然水的电导率多在50—500μS/cm之间，矿化水可达500—1000μS/cm；含酸、碱、盐的工业废水电导率往往超过10 000μS/cm；海水的电导率约为30 000μS/cm。
电极常数常选用已知电导率的标准氯化钾溶液测定。不同浓度氯化钾溶液的电导率(25℃)列于下表。溶液的电导率与其温度、电极上的极化现象、电极分布电容等因素有关，仪器上一般都采用了补偿或消除措施。
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浓度（mol/L） |
电导率（μS/cm） |
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0.0001 |
14.94 |
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0.0005 |
73.90 |
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0.001 |
147.0 |
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0.005 |
717.8 |
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0.01 |
1413 |
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0.02 |
2767 |
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0.05 |
6668 |
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0.1 |
12900 |
水样采集后应尽快测定，如含有粗大悬浮物质、油和脂，干扰测定，应过滤或萃取除去。
什么叫做石英砂，石英砂的用途
? 一、二氧化硅含量在98.5%以上的称石英石，二氧化硅含量在98.5%以下的称硅石。
二、石英石经破碎后称石英砂，石英砂分精制、半精制、普通。
三、特性：石英硬度为7，比重2.65，颜色呈乳白色、淡黄、褐色及灰色，石英有较高的耐火性能，熔点为1730摄氏度。 </p>
四、用途：制造玻璃，耐火材料，冶炼硅铁，冶金熔剂，陶瓷，研磨材料，铸造，在建筑中利用石英很强的抗酸性介质浸蚀能力，用来制取耐酸混凝土及耐酸砂浆。
五、二氧化硅作为硅原料的核心原料在硅原料的生产与供应中起者不可替代的重要基础作用。它所具有的独特的物理、化学特性，使得其在航空、航天、电子、机械以及当今飞速发展的IT产业中占有举足轻重的地位，特别是其内在分子链结构、晶体形状和晶格变化规律，使其具有的耐高温、热膨胀系数小、高度绝缘、耐腐蚀、压电效应、谐振效应以及其独特的光学特性，使得其在许多高科技产品中发挥着越来越重要的作用，如，IT行业的核心技术产品--计算机芯片，光导纤维，电子产业的谐振器，新型电光源，高绝缘的封接材料，航空航天仪器，军工技术产品，特种光学玻璃，化学分析仪器等等，都离不开这些基础原料。
? 树脂进行离子交换反应的性能和再生问题
一、交换能力 氢型阳离子交换树脂在水中可解离出氢离子（H+），当遇到金属离子或其它阳离子，就发生互相交换作用，但交换后的树脂，就不再是氢型树脂了。例如，当水中的阳离子如钙离子、镁离子的浓度相当大时，磺酸型的阳离子交换树脂中的氢离子，可和钙、镁离子进行交换，而形成「钙型」或「镁型」的阳离子交换树脂，如下式： 2R-SO3H ＋ Ca2+ → (R-SO3)2Ca ＋ 2H+ （钙型强酸性阳离子交换树脂） 2R-SO3H ＋ Mg2+ → (R-SO3)2Mg ＋ 2H+（镁型强酸性阳离子交换树脂） 氢型阳离子交换树脂的交换能力与被交换的阳离子的价数有密切关系。在常温下，低浓度水溶液中，交换能力随离子价数增加而增加，即价数越高的阳离子被交换的倾向越大。此外，若价数相同，离子半径越大的阳离子被交换的倾向也越大。如果以自来水中经常出现阳离子列为参考对象，则氢型阳离子交换树脂的交换能力顺序可表示如下： 强酸性：Fe3+＞Fe 2+＞Mn2+＞Ca2+＞Mg2+＞K+＞NH4+＞Na+＞H+ 弱酸性：H+＞Fe3+＞Fe 2+＞Mn2+＞Ca2+＞Mg2+＞K+＞NH4+＞Na+ 由上述交换能力顺序可知：强酸性与弱酸性阳离子交换树脂的母体，对阳离子交换能力顺序完全相同，唯一的差异是：两者对H+的交换能力不同，强酸性对氢离子的亲和力最弱，弱酸性对氢离子的亲和力最强，这个特性可能会深深影响它们在水草缸的作用与功能。 虽然氢型弱酸性阳离子交换树脂对氢离子的亲合力最强，但氢离子（H+）与氢氧离子（OH-）结合成水（H2O）的亲合力更强，所以在碱性水质中，弱酸性阳离子交换树脂中的H+会快速被OH-所消耗，OH-主要来自KH硬度（HCO3-）的水解反应： HCO3- ＋ H2O ←→ H2CO3 ＋ OH- H+所遗留之「活性位置」再改由其它阳离子如Fe3+＞Fe 2+＞Mn2+＞Ca2+＞Mg2+……等依序取代，一直持续到HCO3-完全被消除为止（KH＝0）。因此弱酸性阳离子交换树脂的主要作用区间是在于pH＝5 ~ 14的水质。由于HCO3-为暂时硬度的阴离子，因此当HCO3-完全被消除后，它的「当量阳离子」，如如钙、镁等离子也同时完全被取代，故能消除所有暂时硬度的「当量阳离子」。 氢型强酸性阳离子交换树脂对氢离子（H+）的亲合力最弱，使它在任何pH之下，它都具有交换能力，因此可以完全除去GH硬度（暂时硬度及永久硬度）。
二、交换容量 离子交换树脂进行离子的交换反应的性能，主要由「交换容量」表现出来。所谓交换容量是指每克干树脂所能交换离子的毫克当量数，以m mol/g为单位。当离子为一价时（如K+），其毫克当量数即为其毫克分子数，对于二价（如Ca2+）或更多价离子（如Fe3+），其毫克当量数即为其毫克分子数乘以其离子价数。交换容量又分为「总交换容量」、「操作交换容量」和「再生容量」等三种表示方法。「总交换容量」表示每克干树脂所能进行离子交换反应的化学基总量，属于理论性计量。「操作交换容量」表示每克干树脂在某一定条件下的离子交换能力，属于操作性计量，它与树脂种类、总交换容量，以及具体操作条件（如接触时间、温度）等因素有关，可用于显示操作效率。「再生容量」表示每克干树脂在一定的再生剂量条件下，所取得的再生树脂之交换容量，可用于显示树脂再生效率。由于树脂的结构不同（主要是活性基数目不同），强酸性与弱酸性阳离子交换树脂的交换容量也不相同。一般而言，弱酸性的活性基数目通常多于于强酸性，故总交换容量较高约7.0 ~ 10.5 m mol/g，相形之下，强酸性仅约3.2 ~ 4.5m mol/g而已，但在实际应用中，弱酸性的操作交换容量却不一定高于强酸性，例如，pH值低于5时，弱酸性的操作交换容量为零，根本无交换作用。在pH值为6.5时，两者的操作交换容量相似；但在碱性溶液中，弱酸性远高于强酸性。在再生容量方面，弱酸性则通常高于强酸性，故弱酸性的使用寿命会更长一些。
三、再生 离子相对浓度高低对树脂的交换性质会产生很大的影响。当水溶液中氢离子的浓度相当大时，钙型或镁型的阳离子交换树脂中的钙离子或镁离子，可与氢离子进行交换，重新成为氢型阳离子交换树脂。换言之，交换反应也可以反方向进行。由于离子交换过程是可逆的，因此当交换树脂交换了一定量的离子后，可用相对浓度较高的氢离子再取代下来，使之一再重复被循环使用，这种作用称为再生(regeneration)。其反应式如下： (R-SO3)2Ca ＋ 2H+ → 2R-SO3H ＋ Ca2+ (R-COO)2Ca ＋ 2H+ → 2R-COOH ＋ Ca2+ 当氢型树脂中的氢离子，都被其它硬度离子交换后，这些树脂就没有软化水质作用，此时之状态称为「饱和」状态。再生操作主要目的就是将已经达到「饱和」状态的树脂，利用「再生剂」洗出所交换来的阳离子，让树脂重新再回复到原有的交换容量，或所期望的容量程度，或原有的树脂型态等。无论是强酸性或弱酸性阳离子交换树脂，都可以使用稀硫酸或稀盐酸作为再生剂，但一般认为以稀硫酸作为再生剂，效果可能会好一些。因为树脂若吸附有机物的话，稀硫酸较稀盐酸更能解析出有机物，所以一般工艺多采用稀硫酸为再生剂。不过实际应用时，可能因为硫酸的取得较为困难，所以多使用盐酸作为再生剂居多。
四、影响再生特性的主要因素 氢型树脂的再生特性与它的类型和结构有密切关系，强酸性氢型树脂的再生比较困难，需要的再生酸液的剂量比理论值高许多，而且必须较长的接触时间。相形之下，弱酸性氢型树脂的再生则比较容易，需要的再生酸液的剂量仅比理论值高一些，也不需要长的接触时间。一般认为，在硫酸或盐酸的用量为其总交换容量的二倍时，每次再生树脂与再生酸液浸泡接触时间是：强酸性约30 ~ 60分；弱酸性约30 ~ 45分。此外，氢型树脂的再生特性也与它们的「交联度」有关。所谓交联度乃是定量树脂中所含的交联剂（如苯乙烯）的质量百分率。通常交联度低的树脂，其特征是聚合密度较低，内部空隙较多，网孔大，对水的溶胀性好，但对离子选择较弱，交换反应速度快，较易再生，因此每次再生树脂与再生酸液浸泡接触时间较短。反之，交联度高的树脂，则需要较长再生酸液与树脂接触的时间。无论强酸性或弱酸性氢型树脂的「交联度」均可以在制造时控制。由于氢型树脂的网孔不仅提供了良好的离子交换条件，而且也像活性碳一般，能产生分子吸附作用，也可能吸附各种有机物，因此容易受到有机物污染，而影响其操作效率，也使得其再生操作发生困难。如果树脂在使用过程中，吸附了有机物，特别是大分子有机物，再生接触时间必须更久，而且通常要提高温度（70 ~ 80℃）才能除去大部分有机物，以免其效能降低太快，同时在高温下操作，也可以加速再生反应时间，使浸泡接触时间得以因而缩短。在这方面应用的再生剂，以硫酸较佳，理由是硫酸在加热时相当安定，盐酸则可能会产生有毒的氯化氢气体。
五、再生液浓度与再生效率的关系 树脂再生的化学反应是它原先交换的逆反应，按化学反应的平衡原理，提高反应物浓度，可促进反应向另一边进行，故提高酸液浓度可加速再生反应速率，进而提高再生效率。但是，这并不表示酸液浓度越高越好，假如没有经过实验去评估交换树脂所需要的酸量，就会发生「过犹不及」的问题。虽然再生酸液浓度不足时，使树脂的再生率降低，将多少会影响后续的硬水软化功能。相反地，若所用酸液过多，平日浪费了酸液，增加了再生的成本，也是不划算的。为了让消费者了解再生酸液的剂量问题，有些服务较好的厂商，都会主动提供最适合的浓度供人参考。有，如果水还中酸液氢离子浓度超过1mol/l以上时，再生反应速率可能会受到网孔扩散作用的限制，因此网孔较小的树脂，不宜使用高浓度酸液再生，否则可能也会造成浪费酸液的现象。此外，尽管硫酸是很好的再生剂，但仍要防止被树脂吸收的钙离子与硫酸反应，而在树脂中生成硫酸钙沉淀物，若要避免此问题发生，可在第一次操作时，先倒入1 ~ 2?硫酸浸泡洗脱一次，在第二次操作时，再使用较高浓度硫酸处理。最后，如果打算仅使用「一次操作再生」即要完成再生作业，无妨斟酌提高酸液的操作浓度，以增加其再生效率。虽然这种操作方式最方便，但再生效率将不如将该相同剂量酸液稀释，分两二次或多次浸泡处理来得好。不过，要进行多次操作，还得考虑为了多增加一点再生效率，值不值得发花力气去处理。
两种氢型阳离子交换树脂重要性质作一归纳：一般强酸性树脂可在所有pH值范围内操作，但其交换容量较小，而必须经常再生，此外又因再生效率较差，所需再生剂费较高，但可以除去所有硬度离子，或调节pH。弱酸性树脂具有较高的交换容量，再生效率较高，所需再生剂较少，但仅能在有限的pH值范围内操作，以及仅能除去暂时硬度离子
活性炭吸附过滤器是以活性炭为滤料的一种压力式过滤装置，可与离子交换软化，除盐设备串联，组成处理系统。活性炭吸附过滤器不仅具有普通机械过滤器过滤悬浮物的功能，同时还能去除用常规手段难以去除的游离性余氯、臭味、色度及有机物等杂质。
材质:碳钢、不锈钢、玻璃钢。
主要技术参数:
工作压力：≤0.6MPa，小型规格≤0.4MPa，
工作温度：常温，
进水浊度：≤5度，
滤速：除浊脱氯6～12m/h，
反洗膨胀率：40～50%。
某大型GMP制药厂全套文件目录参考
GMP标准文件管理规程
上一条：GMP标准文件管理规程下一条：新版药品GMP认证现场检查报告模板