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洁净室内纯化水如何检验?
洁净室内纯化水如何检验
一、工艺用水定义
在医疗器械洁净室生产过程中，根据不同的工序及质量要求，所用的不同要求的水的总称。依据《中华人民共和国药典》规定，工艺用水包括饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。其中：
（一）饮用水是指供人生活的饮水和生活用水，应符合《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006）。
（二）纯化水是指经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制备的供药用的水，不含任何附加剂。纯化水是以饮用水为原水，经过一定方法去除水中杂质、离子、悬浮物等后得到的符合标准要求的水。
理想的纯化水（不含杂质）在25oC下的电阻率为18.2MΩ.cm（电导率为0.055μs/cm），电导率随温度变化，温度越高，电导率越大。
（三）目前，医疗器械行业内还有“蒸馏水”和“去离子水”的说法。
其中：
（1）蒸馏水即采用特殊设计的蒸馏器以饮用水为原水用蒸馏法制备的纯化水。也属于纯化水的一种，其要求与纯化水一致。蒸馏水优点是可除水中的非挥发性杂质；但能耗较大、制水量小。
（2）去离子水为采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水。即去离子水是指除去了呈离子形式杂质后的纯化水。现在的工艺主要采用反渗透的方法制取，也属于纯化水的一种。
（3）去离子水被称为“超纯水”或是“18兆欧水”的说法一般用于半导体行业中。相对而言，蒸馏水只是先汽化再冷凝，其纯度如电导率一般不如纯度高的去离子水。
蒸馏水与去离子水检验项目的主要区别见表。
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检验项目 |
蒸馏水 |
去离子水 |
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电 导 率 |
× |
√ |
|
热 原 |
× |
× |
二、工艺用水制备方法
水中需要去除的物质包括：电解质、颗粒、有机物、微生物。其中电解质以各类可溶性无机物、有机物离子状态存在于水中，因具有导电性，可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量；溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等；有机酸、有机金属化合物等有机物在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机碳（TOC)和化学耗氧量(COD)反映这类物资在水中相对含量；悬浮颗粒主要以泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等为主，用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量；微生物则包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。
目前，针对上述水中杂质去除的要求，纯化水制备主要有以下方式：
（一）树脂离子交换法
这是最早使用的至今依然被许多企业所采用的一种方法。其用阴、阳树脂交换水中离子使水质得到纯化的方法，投资少、使用方便。但是，当交换树脂饱和后需用大量酸碱去再生树脂使其恢复活力，所排放出来的废酸碱易污染环境。
（二）蒸馏冷凝法
这是过去常用的一种制备纯化水的方法。其先把原水加热蒸发，再冷凝下来除去水中离子，以制备纯化水。由于这种方法存在耗能大、水中溶解气体难去除、设备容易结垢等缺点，逐渐不被采用。
（三）电渗析法
目前这种使用电渗析膜片制取纯化水的方法在部分企业中使用。由于电渗析法在制水过程中浓水排放量大，水源消耗多，从节能用水的角度，这种方法也越来越不被优先采用。
（四）反渗透法（RO)
从上世纪80年代后半期开始逐渐此法在制药、医疗器械生产工业中被采用。其利用反渗透膜，并借助于外界施加的压力（如水泵压力）为动力，强制原水中的水分子透过有选择性透过膜达到除盐、除杂质的目的，使水得到纯化。这种方法操作方便，出水量大，无污染，近年来已被广泛地使用。
制备过程：
当纯水和盐水被理想半透膜隔开，理想半透膜只允许水通过而阻止盐通过，此时膜纯水侧的水会自发地通过半透膜流入盐水一侧，这种现象称为渗透，若在膜的盐水侧施加压力，那么水的自发流动将受到抑制而减慢，当施加的压力达到某一数值时，水通过膜的净流量等于零，这个压力称为渗透压力，当施加在膜盐水侧的压力大于渗透压力时，水的流向就会逆转，此时，盐水中的水将流入纯水侧，上述现象就是水的反渗透（RO）处理的基本原理。
RO反渗透膜孔径小至纳米级（1纳米=10-9米），在一定的压力下，H2O分子可以通过RO膜，而源水中的无机盐、重金属离子、有机物、胶体、细菌、病毒等杂质无法通过RO膜，从而使可以透过的纯水和无法透过的浓缩水严格区分开来。
一般性的自来水经过RO膜过滤后的纯水电导率5μs/cm（RO膜过滤后出水电导=进水电导×除盐率，一般进口反渗透膜脱盐率都能达到99%以上，5年内运行能保证97%以上。对出水电导要求比较高的，可以采用2级反渗透，再经过简单的处理，水电导能小于1μs/cm）,符合国家实验室三级用水标准。再经过原子级离子交换柱循环过滤，出水电阻率可以达到18.2MΩ.cm，超过国家实验室一级用水标准（GB6682-2008）。
（五）反渗透+电去离子（Electrodeionization，简称EDI）法
EDI是一种将离子交换技术，离子交换膜技术和离子电迁移技术相结合的纯水制造技术。属绿色环保技术。EDI净水设备具有连续出水、无需酸碱再生等优点，已在制备纯水的系统中逐步代替混床作为精处理设备使用。
三、工艺用水制备流程
不同方法获得的纯化水主要制备流程见表。
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制备方法 |
蒸馏法 |
电渗析 |
树脂离子交换法 |
反渗透 |
反渗透+EDI |
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流程 |
原水 ↓ 预处理 ↓ 离子交换 ↓ 过滤 ↓ 蒸馏 ↓ 用水 |
原水 ↓ 预处理 ↓ 电渗析 ↓ 离子交换 ↓ 精滤 ↓ 用水 |
原水 ↓ 预处理 ↓ 离子交换 ↓ 混床 ↓ 精滤 ↓ 用水 |
原水 ↓ 预处理 ↓ 一级RO ↓ 二级RO ↓ 精滤 ↓ 用水 |
原水 ↓ 预处理 ↓ 组合反渗透 ↓ 混床 ↓ 精滤 ↓ 用水 |
原水 ↓ 预处理 ↓ 一级RO ↓ EDI ↓ 精滤 ↓ 用水 |
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其中：
（一）预处理是通过物理方法（如澄清、沙滤、活性碳(除氯离子)）、化学方法（如加药杀菌、混凝、络合、离子交换）、电化学方法（如电凝聚）去除原水中的悬浮物、胶体、微生物以及原水中过高的浊度和硬度。
（二）脱盐过程典型的处理方法为阴阳离子交换、反渗透、电渗析、EDI等；该过程结束可制得纯水。
（三）后处理过程典型的方法包括：反渗透和蒸馏。
四、工艺用水的使用要求和储存要求
（一）注射用水必须贮存在无毒、无腐蚀的不锈钢（或耐腐蚀搪瓷、玻璃）密闭容器中，不能存放在塑料容器中（若将不锈钢对注射用水的污染程度当作1，则PVC的污染程度就为7.6）。注射用水应在制备后的12小时内使用。如贮存时间需要超过12小时者，必须在80℃以上保温、65℃以上循环保温、4度以下存放或其它适宜方法无菌贮存在优质不锈钢贮槽中，贮槽必须密闭，排气口应有无菌过滤装置。
（二）生产企业应对纯化水制备后存储的相关要求进行验证并确认，并提供验证确认报告。
五、工艺用水的监测项目和监测周期
（一）检验依据： 《中国药典》2010版二部标准
【性状】 本品为无色的澄清液体；无臭，无味。
【检查】
酸碱度 取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。
硝酸盐 取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得(每1ml相当于1μgNO3)]0.3ml,加无硝酸盐的水4.7ml,用同一方法处理后的颜色比较,不得更深(0.000006%)。
亚硝酸盐 取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液(1→100)1ml与盐酸萘乙二胺溶液(0.1→100)1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g(按干燥品计算)，加水溶解，稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50ml，摇匀，即得(每1ml相当于1μgNO2)]0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深(0.000002%)。
氨 取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液(取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml)1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深(0.00003%)。
电导率 应符合规定(附录Ⅷ S)。
总有机碳 不得过0.50mg/L (附录Ⅷ R) 。
易氧化物 取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。
以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项。
不挥发物 取本品100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。
重金属 取本品100ml，加水19ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液1.0ml加水19ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深(0.00001%)。
微生物限度 取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查(附录Ⅺ J)，细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过100个。
（二）检验周期：为保证工艺用水的质量必须对工艺用水进行监控和定期检查。
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水质类别 |
监控检查项目及要求 |
频次 |
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纯化水 |
电导率：≤5.1us/cm（25℃） |
1次/天 |
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常规性能：性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、易氧化物、不挥发物、重金属 |
1次/周 |
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微生物限度 ：细菌、霉菌、酵母菌总数≤100个/ml |
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超纯水 |
电阻率：1.8-2.2 |
1次/天 |
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采样点 |
管道连接 方式 |
系统运行方式 |
测试状态 |
采样频率 |
监控指标 |
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最远处使用点的 回水支管 |
并联 |
批量式或连续式 |
生产 |
每天1次 |
化学、微生物 |
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送回水总管及支管 |
并联 |
批量式或连续式 |
生产 |
每周1次 |
微生物 |
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各使用点轮流采样 |
并联 |
批量式或连续式 |
生产 |
每月1次 |
微生物 |
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串联 |
批量式或连续式 |
生产 |
每周1次 |
微生物 |
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最远处用水点 |
串联 |
批量式或连续式 |
生产 |
每天1次 |
化学、微生物 |
|
贮罐 |
并联 |
批量式 |
生产 |
每个周期1次 |
化学、微生物 |
|
串联 |
连续式 |
生产 |
每周1次 |
化学、微生物 |
六、工艺用水的用途
《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）标准规定：设备、工装上与产品直接接触的部位及工作台面、工位器具应定期清洗、消毒、保持清洁、洁净区（室）内的工位器具应在洁净区（室）内用纯化水进行清洗、消毒。
根据法规要求，工艺用水主要适用于无菌类医疗器械、植入性医疗器械、体外诊断试剂生产企业产品生产过程中用于产品清洗、配制、洁净服清洗、工位器具清洗、环境清洗环节以及作为检测试剂制备的底液等。其中：
（一）饮用水:主要用于设备冷却、某些零部件、工位器具清洗等；
（二）纯化水：主要用于零部件的清洗、生产工艺用冷却水、工位器具清洗、洁净区（室）、工作台面清洗、消毒液配制、内包装清洗以及作为配料水等。纯化水适用产品：骨科植入物医疗器械、宫内节育器、体外诊断试剂等。
另外，水质的污染也会给医疗器械生产环境及产品带来影响。如工位器具、洁净服使用了不符合标准的水进行清洗，势必会增加其自身的菌落数，从而污染医疗器械生产过程及其生产环境。
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