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制药企业洁净技术与常见问题浅谈
《GMP》与医药洁净技术
药品属于特殊商品，药品质量直接关系到人们的身体健康和生命安危。对药品质量的重视程度是长期以来世界各国人民以生命代价换来的。对其它商品质量可以只关注其制成品。用各种检验手段进行抽检直至免检。对药品质量则行不通。不仅要强制遵照有关药典等法定标准确保其配方、剂型、给药方式正确，以保证疗效。还必须强制其在符合规定的环境中进行生产，对其生产、科研、销售、管理进行全过程有效控制，
我国根据《中华人民共和国药品管理法》而制定的《药品生产质量管理规范（1998年修订）》（以下简称GMP98）自1999年8月1日开始强制施行。
GMP98明确规定：本规范是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程，原料药生产中影响成品质量的关键工序。它体现了药品质量保证必须以全过程控制为基本前提，规定了我国境内的所有药品生产企业必须强制实行GMP认证制度，不符合GMP要求的企业坚决不允许从事药品生产。
GMP（药品生产质量管理规范）是国际公认的药品生产和质量管理的基本规则，是为确保药品质量的万无一失，对影响药品生产质量的各种因素而作出的一系列基本要求。按GMP要求进行生产和管理的药品，可以认为其每一支针、每一粒药都是质量均一、安全、有效的。
GMP实施的目的是在药品的生产制造过程中防止任何可能发生的混药和交叉污染。以确保药品质量的稳定性和一致性。而发生混药和交叉污染的重要原因是生产环境不符合规定要求。
洁净技术即污染控制技术，是指把洁净室及其相关环境中的污染物质控制到规定要求的专门技术。
引用《洁净厂房设计规范GB50073—2001》的术语对洁净室和洁净区的描述为：
洁净室clean room：空气悬浮粒子浓度受控的房间。它的建造和使用应减少室内诱入、产生及滞留粒子。室内其它有关参数如温度、压力等按要求进行控制。
洁净室clean zoon：空气悬浮粒子浓度受控的限定空间。它的建造和使用应减少空间内透入、产生及滞留粒子。空间内其它有关参数如温度、压力等按要求进行控制。
洁净区可以是开放式或封闭式。
洁净室国际标准ISO14644-1《洁净室及相关受控环境第一部分-----空气洁净度等级》定义了悬浮粒子、洁净室、洁净区、洁净度等级及使用状态等概念。我国国家标准《洁净厂房设计规范GB50073—2001》乃等效采用ISO14644-1的洁净度等级，其空气洁净度等级为1-9（洁净度等级之间的中间数可以按0.1为最小允许递增量），且要求的粒径在0.1微米---5微米范围，包括0.1μm及5μm。
《洁净厂房设计规范GB50073—2001》适用于新建、扩建和改建的洁净厂房的设计，是我国通用的可适于各行各业有洁净要求的场合。理所当然地应适用于医药行业。然而，并不完全适用。原因：其一，1967年公布的美国国家航空与航天管理局NASA标准NHB5340.2（是在美国联邦FS209A发表一年之后公布的）。提出了生物洁净室概念，到1976年FDA的GMP提案，再到世界卫生组织（WHO）的GMP至近期各主要国家的GMP，才是制药行业历来奉行的经典。其二，GMP98早于GB50073。单讲洁净技术方面，前者更专业(只关心对医药行业的要求)，后者更通用（各行各业适用）。
按GMP的要求，把洁净技术引用到医药行业中，结合医药行业的特点，就是医药洁净技术的范畴。
GMP98针对药品生产环境，系统性引入了洁净技术的内容：
1、 提出了洁净室（区）及空气净化的概念。
2、 规定了空气净化系统在医药生产过程应用中的划分原则。
3、 规定了空气洁净度级别及相应级别的微生物数及尘粒数指标体系。
4、 规定了洁净事（区）的温、湿度、照度、静压差等相应受控参数。
5、 规定了生产辅助用室的洁净度及布局要求。
6、 规定了与洁净生产环境相关的原辅材料、工具、器具、设备、设施等需适应洁净技术要求。
7、 规定了人员培训、卫生要求、环境验证、文件系统。运行管理及自检等一系列与洁净技术相关的必要准则。
8、 有别于一般洁净技术，特别列出药品生产用洁净室（区）的管理要求，并分别对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂的洁净生产环境要素及相应的洁净度等级作出了进一步详细规定。
9、 对药品生产环境的要求体现到了对生产人员及周边环境的影响等诸方面。
一、 医药洁净技术及其特点
洁净技术为军工、微电子等行业做出了突出贡献。GMP引入的医药洁净技术扩展了新的符合行业特点的专业洁净技术领域，是洁净技术的发展和延伸。
医药洁净技术区别于一般洁净技术最明显的特征是对微生物的关心程度。
空气洁净度通常用一定体积或一定质量的空气中所含污染物质的大小、数量或质量来表示。
悬浮污染物可分两大类：一类是悬浮粒子，即GB50073-2001中所指的粒径限值（较低限）定在0.1μm---5μm范围的呈累积分布的固体的或液体的物质。另一类可认为是其它如气态的分子污染物等。后一类对特定行业、特定产品有相对特定的对象，而悬浮粒子亦是一般洁净技术应用中需重点控制、可测量的有系统指标体系的污染物。
悬浮粒子（微粒）可按生命性特征分为无生命微粒（尘粒）和生命性微粒——主要就是微生物（不需特别考虑其粒径小于0.5与否）。
对药品生产而言：微粒——无论是灰尘还是药尘都会直接影响药品质量，进而危及人身健康。而微生物对药品危害更是显而易见，微生物中的致病菌及病毒等，是造成人类疾病的最主要因素之一。尤其是耐药菌株和新型病毒变种的传播，常可造成大范围灾难性疫情。因此药品生产中的医药洁净技术应用均以微生物和微粒为污染控制对象。文章来源：http://www.iwuchen.com
1．微生物的特殊性：
（1） 种类繁多
微生物一般可分为：病毒、类病毒、衣原体、支原体、立克次氏体、细菌、放线菌、真菌、藻类、原生动物等。其中尚有许多种类，人们对其认知极其有限，甚至一无所知。其变异速度也是其它生物望尘莫及的。
（2） 生存、分布范围广泛
地球表面的生物圈中无处不在。土壤、大气、水体内无所不有，从南极到北极，从高空到海底，甚至火山口深处都能发现微生物的踪迹。可以说凡是有生命的地方就有微生物的存在。因为生命的起源就是从微生物开始的。没有微生物，就不会有现在的地球环境，更勿论多姿多彩的高等动、植物世界。
（3） 繁殖速度快
细菌在温度、湿度适宜条件下的繁殖速度非常惊人，理论上一个细菌一昼夜可繁殖为1016---1024个。
（4） 生存能力顽强
细菌是地球上最早出现的生命体之一。至今已有35亿年历史，许多细菌能在极端低温、极端高温条件下存活，还能抵抗宇宙射线和太阳紫外线的辐射。抗生素的使用已经使大量的致病菌产生了越来越强的耐药性。许多种类的细菌对消毒、杀菌等理化条件，亦有极强的耐受性。不仅难以杀灭，反而常促生出生命力越来越顽强的变异类型。
2.药品生产的特殊性
混药和交叉污染对药品的危害，明显不同于其它行业。而药品生产中许多工序如粉碎、干燥、精制、配料、分装、清理等常会产生大量尘粒、有害气体、蒸汽，极易产生混药和交叉污染。其造成的危害不仅仅是降低药效的问题，更多的是人身和环境安全问题。.注射液的热原反应、微细血管的异物反应和栓塞是液体净化的突出问题。放射性、高致敏性、毒性等高危药品的交叉污染，稍不注意就会造成重大事故。故GMP98对各类特殊药品生产布局划分及各种特别规定，突显其特殊性和必要性。
微生物的特点及其对药品危害的特殊性，决定了医药洁净技术中必须注重微生物污染的控制手段。一般洁净技术中并不特别关心的微生物，到了药品生产中就提升为必须严格执行的微生物限量指标。生物技术及微生物实验技术亦随之被引用到了医药洁净技术级域，并派生了一系列与现代洁净技术相关的微生物检验、实验、控制的技术理论、手段及措施，如空气微生物学、空气微生物采样技术与仪器设备、各种原辅材料在洁净室建设中的研究与应用、生物安全技术的研究与应用。
3. 医药洁净技术的特殊性
（1） 空气洁净度标准
GMP98附录所列药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别：
洁净室（区）空气洁净度级别
|
洁净度级别 |
尘粒最大允许数/立方米 |
微生物最大允许数 |
|
|
≥0.5μm ≥5μm |
浮游菌/立方米 沉降菌/皿 |
|
100级 |
3500 0 |
5 1 |
|
10，000级 |
350000 2000 |
100 3 |
|
100，000级 |
3500000 20000 |
500 10 |
|
300，000级 |
10500000 60000 |
---- 15 |
与ISO14644--1及GB50073--2001对照可知：
l 只有四个洁净度级别，且只规定2个粒径（低限度）指标，不需要更高级别，没有进一部细分的中间等级。洁净等级表示沿用百、万、十万、三十万词头，没有采用ISO的N级别表示方法。
l 微生物最大允许级别以浮游菌和沉降菌限度指标体现。
l 300000级使用于特定药品的暴露工序。
（2） 洁净区管理标准
l 强调了洁净室（区）之工作人员应进行卫生和微生物学知识、洁净作业等方面的培训和考核。
l 强调了消毒灭菌的规定。
l 洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数、沉降菌数，必须符合规定。应定期监控动态条件下的洁净状况。
l 洁净技术的范围不仅包括空气净化，还必须包括控制表面污染和交叉污染。
l 重视在线清洗和灭菌技术。
l 实行全面验证与认证。
l 设计、制造、供应、施工、生产、科研、管理等各部门和人员需详细了解掌握并全面贯彻GMP98的纲领性原则。
（3） 针对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂生产的特点而制定的特殊要求
这一部分着重强调的是：医药洁净技术仅是为GMP服务的一种专门技术，属于GMP的一部分，要因地制宜地应用于不同类别的药品生产及其管理中，与其它质量保证和管理措施密切配合，制定严密的质量保证体系和安全操作管理规程。例如：对无菌药品的生产环境，尤其是不能最终灭菌的无菌药品，要求的无菌水平非常严格；对高危致病菌、放射性药品、强致敏性或毒性药物等所谓的“高危因子”的操作环境，更是要强调三方面的污染控制措施，一是防止操作对象被污染，二是防止操作人员受侵害，三是防止高危因子污染周围环境。
GMP98制定自己的洁净标准并按药品类别分别规定即突出侧重于此。
（4） 针对医药行业的三个测试方法国家标准
虽然这三个国家标准早于99年施行的GMP98，但仍是目前我国正式有效的专用于医药行业的国家标准。
l 医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法GB/T16292-1996。（等效采用美国联邦标准FS-209E-1992并参考JGJ71-90而制定）
l 医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法GB/T16293-1996。
l 医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法GB/T16294-1996。
(5) 《国家医药管理局医药工业洁净厂房设计规范》(1997年月1日施行)。是为GMP98以前的版本服务的，已落后于时代脚步。
（6） 我国医药洁净技术的现状
l 我国医药行业应用洁净技术起步晚、发展快。GMP98是具有中国特色的GMP，尚有许多值得进一部完善之处。
l 我国引入国际上先进的医药生产技术的同时，也随之引入了国际上通用的医药洁净技术。
l 我国医药产业已开始走向国际，世界上不同的地区和国家，均有各自的GMP及相应的医药生产质量管理体系，我国医药产业已针对其各不相同的要求，不断采用国际先进标准，使我国医药产业具有了一定的国际市场竞争力。
三． 医药洁净技术应用中常见或不常见的问题
1.标准、规范问题
我国医药行业现行涉及洁净技术的标准、规范主要有：
l 药品生产质量管理规范（1998年修订）。
l 医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法GB/T16292-1996。
l 医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法GB/T16293-1996。
l 医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法GB/T16294-1996。
其中GB50073-2001与GMP98中的洁净度等级关系有相应的对照性，但还是很多人容易错误理解。对医药行业来讲，在没有更新的规范颁布之前，还是以GMP98中的描述更易于沟通和理解。以上标准、规范据有关专家讲，似乎都该修订了。据悉，新的《医药工业洁净厂房设计规范》、《洁净室施工与验收规范》正在制订中，前者已到了征求意见稿阶段。想必不久即可以与我们见面。
2．洁净室设计、施工、运行中发现的问题
（1）我们参加的许多制药企业洁净改造工程中，最常见的问题是洁净度设计标准偏高，百级层流罩、超净工作台等可能为了通用性和寿命考虑，将洁净度设计的高一点，对使用和节能影响不大，但大面积300000级洁净区设计成比万级还要高的换气次数似乎有点偏颇（施工图上是不会标成万级的，否则就拿不到设计费了）。冷热负荷和动力负荷可是明显长了一大截，风管大了、高效多了，造价和运行费用自然不低。除了调压差容易一点别的实在看不出什么好处，然而奇怪的是建设方还挺高兴，只夸施工水平高，洁净度真是有保证。
（2）不了解工艺特点，后患无穷。例如：甲方自行设计的无菌室，没有安全门，数道缓冲更衣，通风系统是摆样子的，新风量小的可怜。无菌室本来是要经常熏蒸消毒的（如两个月一次，甲醛+高锰酸钾），熏蒸过后，五、六天再进去仍然甲醛味很浓。无菌水平确实能保证，但似乎对操作人员的人身安全有置之不顾之嫌。
（3）甲方自行设计的包装间空气净化系统实属鲜见：震动筛、包装机发尘量大的惊人，无任何除尘措施，通风系统为80%循环风，只有一道非常勉强算做初效的回风窗上的无纺布，循环风机直接送到高效送风口。据现场操作工人讲，机器开起来时室内烟雾弥漫，经常不得不拆下回风窗以加强通风降尘，即使这样还是每个班次都要冲洗回风窗和无纺布。看来这样的工艺设备与这样的净化系统实在是很不配套，等我们为其改造循环风系统时，只见风管内积存的粉尘足有2cm厚，要不是其高效吹坏漏风，怎么还会出风呢？
（4）工艺参数选择不合理：我们在维修某药厂洁净间时，发现其双锥干燥间室内温度高达50摄氏度，穿着洁净服的操作工莫不汗流浃背，不用说其通风换气次数太小了。
（5）制药车间净化空调系统中效过滤器使用寿命不到一个月（初效是可清洗的无纺布袋式过滤器，每周清洗一次）。看其周围环境，发现新风口正处于其食堂烟囱的下风向，距离不到20米。而食堂的燃料主要是木柴，为要生火还经常浇上一些柴油，常见其浓烟滚滚，净化空调系统自然是深受其害了。考虑到改造新风口不易，经我们建议，让他们改用高效燃油灶，至今已半年多了，中效过滤器仍正常使用。
（6）制药厂空调表冷器冻裂：由于空间限制组合式空调箱至于楼顶平台采用7摄氏度冷水做冷媒降温除湿管路保温良好表冷器也有低位放水阀，但去年冬天还是将表冷器排管冻坏了拆开箱体发现放水阀不能将积存于最低下的冷冻水放彻底。由此推断当机组停机时如果天气转冷，蒸汽加热器同样可能出现此问题。我们将表冷器修好后垫高一侧，于另一侧最低点增加一个放水阀，加热器做了同样处理，今年冬天未见异常。
（7） 调箱积水问题：某单位组合式空调箱据甲方反映表冷器接水盘的排水管运行时不出水，一旦停机马上出水。经检查发现存水弯高度足够抵消箱内负压，照理论计算应该正常排水，经反复实验，发现问题出在出水管过长而存水弯太细，存水量小，停机排水时的虹吸作用会将存水弯中的水几乎全部吸走，在开机时的负压使存水弯失去了作用。经加粗存水弯、缩短排水管，恢复正常。
（8） 排风管结露：去年三伏天，某单位洁净间回风夹道和上工艺夹层中有滴水现象，到现场一看，本来排水坡度正常的排水管被甲方维修其它管线时压成了反坡，保温层破坏了一大半，失去保温的排风管外壁凝满了水珠，遇到法兰就滴落于顶板上，积水多了，顺着排风管与回风夹道的接口处流进了回风夹道中。修复吊装和恢复保温层后滴水现象消失。由此说明，倘若送风管等低温流体管道外保温层不严密或保温厚度不足时，均有可能在其表面达到周围空气的露点温度时出现凝水现象。施工中需引起注意。
（9） 某单位组合时空调箱箱体烫坏：该单位为节省费用，采用了聚苯乙烯泡沫夹心彩钢板做箱体。夏季降温与冬季加热共用一组钢管串铝片式换热器，两套三通阀改变冷热工质，流量手动调节。前年冬天停车检修，发现因蒸汽阀门没关好，使未通风的空调箱壁板和顶板都被烫成了空心板。拆开后看泡沫夹心收缩量达1.5cm。由此推想，电加热器若无超温保护装置，后果可能更严重。
（10） 许多单位的洁净室只考虑了整齐美观：一是未考虑大型设备的定期检修，致使不得不拆除顶板甚至连壁板一快拆除才能检修。二是没有留出隐蔽管线、暗装阀门、接口等所必须的检修口，一旦有故障查找起来非常困难。
（11） 新风口问题：我们碰到过四五个完全同样的问题，都是新风口被抽凹了。原因很简单，五万风量的新风口，尺寸约1.8米*2米，防雨百叶内侧装了一层无纺布。在石家庄这样的地区，一遇扬花飘絮季节或是沙尘暴天气，用不了几天，肯定将新风口堵个实实在在，2000帕左右的负压，不把新风口吸变形才怪。因地制宜，还是老老实实将初效袋搞好才切实可行，新风口不是回风窗，把无纺布装到新风口上费力不讨好。
（12） 高效过滤器：毕竟制药厂面对的洁净室绝大多数是万级到30万级洁净度，分布式高效过滤器送风口，非单向流洁净室。GMP98规定了静态检测，只要对高效过滤器安装后的捡漏把好关，洁净度是很容易达标的。高效过滤器若效率过低或有破损，装后进行捡漏很容易查出。蔡杰博士文章中提到的有隔板高效过滤器的隔板发尘问题，在捡漏时到顶板上任选几个，敲敲其送风口亦应可检出。
（13） 清洁问题：现实存在的情况是若没有按GMP98规定的原则实施详细的室内环境认证，只要清洁和卫生工作稍有疏忽，洁净室内的微生物数在动态条件下多会出现明显升高（而往往可能静态下不明显）。
以上陋识浅见，不当之处甚多，诚请专家、学者、业界同仁不吝赐教。
参考文献
1. 中国洁净室工程师资格认证专用培训教材《专家讲稿汇编》（CCCS 编）
2. 中国洁净室工程师资格认证专用培训教材《制药工业的空调与净化》（涂光备主编）
3. 蔡杰.《空气过滤ABC》. 中国建筑工业出版社，2002.
4. 中国洁净室工程师资格认证专用培训教材《国际标准及国外规范选编》（CCCS编译）
5. 中国洁净室工程师资格认证专用培训教材《国内标准规范选编》（CCCS汇编）
6. 许钟麟.《空气洁净技术原理》.同济大学出版社，2002.
2006-1-12
上一条：洁净室常用净化设备大全及介绍下一条：洁净室施工中彩钢板安装方法及技巧