中国药典2005年版简介及微生物和卫生学基础知识

一、 中国药典2005年版主要变动情况简介

主要特点：

n 首次将《中国生物制品规程》并入药典；

n 积极开展了药品标准检验方法的研究工作；

n 注重逐步与国际接轨及国家标准的统一；

n 重视各部附录间的协调；

n 注意正文品种与附录内容的相互衔接以及文字间规范。

品种收载情况：

一部

药材、饮片    成方制剂 植物油          单方制剂 提取油

二部

化学药品   放射性药品 生化药品   药用辅料 抗生素

三部

生物制品

n 《中国药典》2005年版共收载品种3214种，新增525种

n 2000年版收载，但2005年版未收载：9种

n 2000年版《中国生物制品规程》及2002年增补本收载而2005年版药典未收载：123种

品种收载情况（一部）：

合计 共收载中药品种1146种       修订453种       新增154种 本版药典收载品种近半 数为增修订的品种

药材及饮片551种     修订207种     新增33种                                植物油和提取物31种                    成方制剂和单味制剂564种     修订234种                      新增116种

            

增修订的607个品种中 n  增修订性状项104个 n  鉴别项959个 n  检查项509个 n  浸出物项146个 n  含量测定项525个

增修订项目总数达22243个，刷新了历版中国药典质量标准提高项目的记录。大幅度提高了中药质量标准的科学性和中药质量的可控性，同时又体现了实用性和可操作性。

附录收载情况：

共收载附录375个

78

62

140

三部

65

13

137

二部

48

12

98

一部

修订

新增

收载

药典附录

一、二、三部共同采用的附录分别在各部中予以收载， 并进行了协调统一。

附录增修订情况：

新剂型与分类调整

n 增加了植入剂、冲洗剂、灌肠剂、涂剂、涂膜剂

  片剂项下增加：

n 可溶片、阴道泡腾片

  胶囊剂增加：

n 缓释胶囊、控释胶囊

剂型项下的调整

n 口服液列入合剂项下（一部）

n 糖浆剂含蔗糖量应不低于45％(g/ml)

n 合剂若加蔗糖作为附加剂，除另又规定外，含蔗糖量应不高于20％(g/ml)（一部）

新增通用检测方法：

n 制药用水中总有机碳测定法

n 可见异物检查法

n 质谱法

n 贴剂黏附力测定法

n 过敏反应检查法

n 降钙素生物测定法

n 生长激素生物测定法

农药残留测定法

n 增订了对12种有机磷和3种拟除虫菊酯类农药的测定方法

  不溶性微粒检查法

n 增订了对小容量注射剂的检查

  薄层色谱法

n 增加了系统适用性试验

  微生物限度检查

n 修订为按给药途径要求，并增加了方法验证试验；无菌检查法由培养7天修订为培养14天

指导原则增修订情况：

n 修订“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”

n 修订“缓释、控释和迟释制剂指导原则”

n 增加“药品杂质分析指导原则”

n 增加“药物引湿性试验指导原则”

n 增加“近红外分光光度法指导原则”

指导原则不作为法定要求，但对考察药品质量， 规范质量要求和统一药品标准将起到指导作用。

现代分析技术的应用（一部）：

薄层色谱法

n 用于鉴别的已达1523项，用于含量测定的为45项

  高效液相色谱法

n 用于含量测定的品种达479种，涉及518项

  气相色谱法

n 用于鉴别和含量测定的品种有47种

安全性技术要求（一部）：

n 采用原子吸收或电感耦合等离子体质谱法

测定了6个品种的重金属和有害元素

首次规定了含铅、镉、汞、砷、铜的限度

n 品种项下尽可能用其他溶剂替代苯

n 增加中药注射剂安全性检查法应用指导原则

规范“功能主治”：

对收载的中成药品种项下的【功能与主治】进行了规范

避免了易引起误导用药的现象，突出了中医学辩证施治的特色

将中医学的“证”和相应西医学的 “病”紧密联系起来，体现了功能主 治表述的科学性和准确性，为临 床医师准确理解中成药的功能主 治和合理用药提供了保证，促进 了中医药在新时期的健康发展。

执行《中国药典》2005年版若干问题的解释：

与《中国药典》2005 年版同品种的原国家药 品标准以及试行标准停 止执行

2005年7月1 日前生产的药 品仍按原标准 进行检验

对于检测项目超出药典 规定范围或检测指标高 于药典要求的，仍按原 标准执行

2005年版药典未收载品种：

n 《中国药典》2000年版及其增补本和《中国生物制品规程》2000年版及其增补本收载，但《中国药典》2005年版未收载品种，暂按原标准执行；

n 《中国药典》2005年版品种项下未列出的“规格”暂按批准文件执行。

有关药品包装、标签及使用说明书：

n 自2005年7月1日起，所生产的药典品种，其新印制的药品标签及使用说明书必须注明《中国药典》2005年版规定的药品通用名称；

n 名称已作修订的原国家药品标准，其原名称可作为曾用名过渡，原名自2006年7月1日起停止使用；

n 执行之日前印刷的药品包装、标签及使用说明书有生产企业向所在省、自治区、直辖市食品药品监督管理局备案，并确定使用的截至日期。

临床用药：

n 《中国药典》2005年版对中成药标准项下【功能与主治】、【用法与用量】及【注意】等进行了规范，并要求各药品生产企业要关注各自的品种，做好说明书修改工作。

n 自7月1日起，药品标签及使用说明书要按照《中国药典》2005年版有关规定印刷。

n 执行之日前印刷的不影响药品安全使用的药品标签及使用说明书可使用至2006年6月30日。

中国药典2005年版一部简介

凡例——是解释和使用《中国药典》正确进行质量检定的基本指导原则，并把与正文品种、附录及质量检定有关的共性问题以规定。

        凡例中的有关规定具有法定的约束力

        附录中收载的指导原则是为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准所制定的指导规定

[凡例]

n 名称及编排

n 项目与要求（标准规定）

n 检验方法和限度

n 对照品、对照药材、对照提取物、标准品

n 计量

n 精确度

n 试剂、试药、指示剂

n 动物试验

n 说明书、包装、标签

n 对照品、对照药材、对照提取物、标准品系指用于鉴别检查和含量测定的标准物质（不包括色谱用的内标物质），对照品、对照药材、对照提取物与标准品均由国务院食品药品监督管理部门指定的单位制备标定与供应

n 除另由规定外，对照品应置五氧化二磷干燥器中干燥12小时以上

11种对照提取物名单：

n 对照提取物

广藿香油                    木香挥发油

乌灵菌粉                    发酵虫草菌粉

穿龙薯皂苷提取物      总银杏酸

黄山药皂苷提取物       银杏叶提取物

温莪术油                    薄荷素油

檀香油

[凡例]

n 动物试验所用的动物及其管理应按国务院有关部门颁布的规定执行

n 动物品系年龄性别应符合药品检定要求

n 随着药品纯度的提高，已有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物试验进行药品质量检测的，应尽量采用，以减少动物试验

附录增订检测方法：   

n 毛细管电泳法

n 铅、镉、砷、汞、铜测定法

n 农药残留量测定法      粒度测定法

n 膏药软化点测定法      贴膏剂黏附力测定法

n 细菌内毒素检查法      灭菌法

n 电感耦合等离子体质谱法

n 中药质量标准分析方法验证指导原则

n 中药注射剂安全性检查法应用指导原则

附录主要修订项目：   

n 修订29个    删除灰屑检查法

n 紫外－可见分光光度法

n 原子吸收分光光度法

n 薄层色谱法

n 高效液相色谱法

n 注射剂中不溶性微粒检查法

n 浸出物测定法

n 鞣质含量测定法

铅镉砷汞铜测定法：   

n 要检测5种有害元素的品种

      甘草  白芍   西洋参   黄芪

限度：铅——百万分之5

         镉——千万分之3

         砷——百万分之2

         汞——千万分之2

         铜——百万分之20

中药材：

n 新增中药材及饮片27个

人工牛黄   山银花     山楂叶      川射干

天山雪莲   天然冰片   云芝        木通

水飞蓟      母丁香      瓦松         西瓜霜

朱砂根      关黄柏      灯盏细辛   红景天

杜仲叶      苦地丁      独一味      穿山龙

贯叶金丝桃 粉葛        黄藤         蜂胶

矮地茶      体外培植牛黄

n 新增饮片6个

  大蓟炭     荆芥炭   荆芥穗   荆芥穗炭

  炒瓜蒌子     绵马贯众炭

n 植物油脂和提取物5种

  广藿香油    莪术油    连翘提取物

  银杏叶提取物   黄芩提取物

n 中药材品种修订情况：

黄柏、葛根、金银花分列为二个品种

黄柏  黄柏   黄皮树Phellodendron chinense

       关黄柏   黄檗Phellodendron amurense

葛根   葛根  野葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi

          粉葛 甘葛藤Pueraria thomsonii Benth

金银花 金银花 忍冬Lonicera japonica

           山银花 灰毡毛忍冬Lonicera macranthoides

                       华南忍冬Lonicera confuse

                       红腺忍冬Lonicera hypoglauca

肉菘蓉、紫草品种项下收二个品种

肉菘蓉  肉菘蓉Cisranche deserticola

            管花肉菘蓉Cisranche tubulosa

紫草      新疆紫草（硬紫草）

            内蒙紫草

中药材药用部位修订情况

n 三七药用部位由根修订为根和根茎

n 人参项下删去山参和生晒山参的定义

n 细辛药用部位全草修订为用根，删去地上部位

n 大蓟地上部分或根修订为地上部分

n 菊苣地上部分修订为地上部分或根

n 增加杂质、水分、酸不溶灰分的检查；

n 山药、葛根等炮制项下删去硫磺熏制工艺；

n 将在2005版药典增补本中增加二氧化硫残留量测定法

n 进行HPLC梯度洗脱的品种有：人参、三七、西洋参、金银花、牵牛子、桑叶等

n 建立两项HPLC含量测定的品种有：丹参（丹参酮ⅡA与丹酚酸B）、甘草（甘草酸与甘草苷）、肉菘蓉等

n 增加气相色谱含量测定的品种有：广藿香、豆蔻、香熏、莪术

n 木通取代关木桶、土木香代替青木香、防已替代广防已

n 阿胶列入药材中

二、卫生学和微生物学基础知识

n 微生物（microorganism,microbe）是一切肉眼看不见或看不清楚的微小生物的总称。(一般个体<0.1mm)

n 特点：个体微小、结构简单、进化地位低等

微生物包括的种类：

n 原核生物类：

  单细胞---细菌、放线菌、支原体、衣原体等

n 真核生物类：

  单细胞----酵母

  多细胞----霉菌、原生动物、藻类

n 非细胞类：病毒、类病毒、朊病毒

微生物的五大共性：

n 体积小、比面大（最基础特征）

n 吸收多、转化快

n 生长旺、繁殖快

n 适应强、易变异

n 分布广、种类多

控制有害菌的措施

杀    灭

抑    制

除     菌

消毒(部分杀灭)

灭菌(彻底杀灭)

防腐 (抑制霉腐微生物)

化疗 (抑制宿主体 内病原菌)

杀       菌

溶       菌

如何控制有害菌：

注意以下三个概念的区别：

n 灭菌（sterilization）

   是指对所有微生物的杀灭作用，包括所有微生物的繁殖体和芽孢或孢子。

n 消毒（disinfection）

   是指对病原微生物繁殖体的杀灭作用，但不能杀死芽孢等全部微生物。

n 防腐（antisepsis）

   是指抑制霉腐微生物的生长繁殖，从而达到防止物品发生霉腐的措施。

灭菌：

灭菌

物理方法

化学方法

干热灭菌

过滤灭菌

射线灭菌

湿热灭菌

气体灭菌

药液灭菌

介绍几种常用的灭菌方法：

n 干热灭菌法

n 湿热灭菌法

n 辐射灭菌法

n 过滤灭菌法

n 气体灭菌法

干热灭菌法：

用于能耐受较高温度，却不宜被蒸汽穿透，或者易被湿热破坏的物品的物品的灭菌。由于空气热穿透力差，所以温度高，时间长。

n 焚烧法（incineration）：是将被灭菌物品在火焰中燃烧，使所有的生物质碳化。简单、彻底。如接种环、镊子、传染病人衣物。

n 干燥热空气灭菌法：将物品放入烘箱内，然后升温至150℃—170℃，维持1—2小时。适用于玻璃、陶瓷和金属物品灭菌。

湿热灭菌法：

在饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。具有温度低、时间短、灭菌效果高的特点。

原理：

n 蒸汽冷凝会放出潜热；

n 饱和水蒸汽穿透力强；

n 湿热易破坏细胞内蛋白质大分子的稳定性，主要破坏氢键结构。

n 常压法

n 加压法

常压法

n 巴氏消毒法   eg：牛奶

n 煮沸消毒法     eg：饮用水

n 间歇灭菌法     eg：塑料餐具

加压法

n 常规加压蒸汽灭菌法

  条件：121℃（0.1MPa）15—20min115℃（0.1MPa）20-30min。

  适用：耐高温物品，玻璃仪器、含水或不含水的物品

n 连续加压蒸汽灭菌法（又称“连消法”）

  条件：135—140℃  加热5秒—15秒，保温5-10分。

影响湿热灭菌的因素：

n 细菌的种类和数量

  不同细菌，同一细菌的不同发育阶段对热的抵抗力有所不同。多数细菌和真菌的营养体在60℃，5~10分钟即死亡；l酵母菌和真菌的孢子稍耐热，80℃以上才会死亡；而细菌的芽孢一般在120℃，维持15分钟才能杀死。细菌数越少，灭菌时间越短。

n 药物性质与灭菌时间

  灭菌温度越高灭菌时间越短。但应根据被灭菌物的稳定性，应在达到有效灭菌的前提下尽可能降低灭菌温度或缩短灭菌时间

n 蒸汽的性质

 蒸汽有饱和蒸汽、湿饱和蒸汽和过热蒸 汽。饱和蒸汽热含量较高，热穿透力较大，因此灭菌效力高。湿饱和蒸汽带有水分，热含量较低，穿透力差，灭菌效力较低。过热蒸汽温度高于饱和蒸汽，但穿透力差，灭菌效率低。

n 介质的性质

 制剂中含有营养物质，如糖类、蛋白质等，增强细菌的抗热性。细菌的生存能力也受介质pH值的影响。一般中性环境耐热性最大，碱性次之，酸性不利于细菌发育。

辐射灭菌法：

n 紫外线灭菌法

n γ射线灭菌法

紫外线灭菌法：

是指用紫外线照射杀灭微生物的方法。

  原理：紫外线作用于生物体的DNA，促其形成胸腺嘧啶二聚体，造成菌体死亡。另外，它可使空气中氧形成臭氧（O3），臭氧也会与生物体的活性成分发生氧化反应，造成它们失活。

适用范围：由于紫外线进行直线传播，可被不同的表面反射，穿透力微弱，但较易穿透清洁空气及纯净的水。因此只适用于物体表面、洁净室的空气及水的灭菌，而不适用于药液的灭菌、固体物质深部的灭菌。

用紫外线灭菌时要注意以下问题：

n 紫外线的杀菌力，随使用时间增加而减退。因此一般使用时间达到额定时间70％时应更换紫外线灯管，以保证杀菌效果。

n 紫外线的杀菌作用因菌种而异。

n 紫外线照射通常按相对湿度为60％的基础设计，室内湿度增加时，照射量应相应增加

n 紫外线灭菌效果与照射的时间长短有关。

n 紫外线灭菌照射的时间应视空间大小而定，而且距离不能太远，一般为30cm～1m左右。

臭氧消毒法：

原理：臭氧（O3）在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧（O2）和单个氧原子（O），后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧分子（O2），不存在任何有毒残留物，故称为无污染消毒剂。它不但对各种细菌（包括肝炎病毒、大肠埃希菌、绿脓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，而且对霉菌也很有效。

过滤灭菌法：

是用过滤方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌方法，这种机械叫除菌过滤器。主要用于对热不稳定的药物溶液、气体、水的灭菌。   

         繁殖型细菌很少小于1μm的，芽孢大小为0.5μm或更小些。所以，对于以过筛作用滤过的滤器，其孔径大小必须小到足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内。常用除菌滤器有微孔薄膜器，折叠式纤维素滤棒，一般选用孔径0.22μm。

消毒：

常用消毒剂

类别	名称	浓度	消毒用途	性质
酚类	甲酚皂 （来办）	2％水溶液	皮肤	溶与水，呈碱性反应，有除垢作用，杀菌力强、有毒性，消毒手有麻木感
		3-5%	地漏
	浓煤焦油溶液	0.16%	环境消毒	消毒力中等
醇类	乙醇	70－75％	皮肤、工具、设备、容器	能使蛋白质变性，有挥发性，无残留，作用时间短，对芽孢无效
醛类	甲醛	每立方米用37－40％甲醛液8－9ml，加4－5g高锰酸钾	熏蒸无菌室	能破坏细菌繁殖体及许多芽孢、病毒、真菌；有挥发性，对眼睛及皮肤有刺激性。
氧化剂	过氧乙酸	0.5％	皮肤消毒	广谱杀菌剂，能杀死细菌繁殖体、芽孢、真菌与某些病毒；强氧化剂，20％时对皮肤、金属有较强腐蚀性。稀释液只能存放三天。
表面活性剂	新洁尔灭（苯扎溴铵）	0.1－0.2％	皮肤、工具、设备、容器	破坏细胞膜，使蛋白质变性，对革兰氏阴性菌不敏感，具清洁与消毒双生作用，对皮肤刺激性少，遇合成洗涤剂活性减弱
	杜灭芬（消毒宁）	0.05－01.％水溶液	皮肤	性质稳定，易溶于水，抗菌谱窄，遇合成洗涤剂活性减弱
	洗必泰	0.02－0.05％	皮肤	对革兰氏阳、阴性菌有效，能快速杀灭繁殖体，无毒性，但不能与阴离子清洁剂等物质、升汞、肥皂合用

选择消毒剂的原则：

n 在使用条件下高效、低毒、无腐蚀性，无特殊的嗅味和颜色，不对设备、物料、产品产生污染

n 在有效抗菌浓度时，易溶或混溶于水，与其他消毒剂无配伍禁忌

n 对大幅度温度变化显示长效稳定性，贮存过程中稳定

n 消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株

n 价格便宜

三、洁净作业知识

洁净室（区）有害物质的来源：

n 粉尘

  一般的洁净室内，人是最大的污染源，约占80％，人体本身散发大量的皮屑，衣服也带进尘粒。

n 有害蒸汽和气体

  药品生产中使用的原辅料、溶剂如氯仿、苯、乙醚、酒精、氯化氢等，具有一定的毒性，由于空气的流动，造成在室内扩散。

n 余热和余湿

  加热设备、热物料等散发出的热量以及煎煮、洗涤等散发的蒸汽室车间余热、余湿的主要来源，影响室内空气的温度和湿度。人体亦散发热量和水汽。外界通过外墙、门窗和隔断等护围结果向洁净室（区）传递热量。

空气过滤器：

n 分类

  按过滤效率分：初（粗）效、中效、亚高效、高效

n 过滤器性能指标

 效率、阻力、容尘量以及风速和滤速

洁净室内气流组织形式：

n 乱流洁净室

 自净能力较低，只能达到较低的空气洁净度级别，通常在1000级至300，000级范围。

n 层流洁净室

  自净能力较高，最高能达到100级。

有关洁净室的其他基本知识：

n 洁净室洁净级别分四级：100级、10，000级、100，000级和300，000级

n 无特殊要求，温度应控制在18－26℃,相对湿度控制在45-65%。

n 《药品生产质量管理规范》规定：空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差大于5Pa，洁净区与室外的静压差大于10Pa。

n 洁净室内产生粉尘量大和有毒有害气体的设备应设局部排风和防尘装置，还应采取相对负压措施。

n 排风系统要有防倒灌措施。如安置中效过滤器、单向阀等。

n 洁净室送风口与连接体的接缝要密封。

n 有静压差要求的洁净室应设有压差装置。

洁净室（区）内人员卫生要求：

n 养成良好卫生习惯，勤洗澡、洗头，勤理发、剃胡须，勤剪指甲，勤更衣。

n 严格控制进入洁净室人数，只有洁净室工作人员和经授权人员方可进入，并且进出洁净室要进行登记。

n 进入洁净室的人员，不能患传染病、皮肤病，包括隐形传染病，体表有伤口、感冒、咳嗽、腹泻者不宜进入洁净室。

n 不携带个人物品进入生产区，不在生产区内吃东西。

n 工作前洗干净售，不涂抹化妆品，上岗时不佩戴饰物、手表。

n 洁净室内随时保证手的清洁，注意消毒。手在消毒以后，不再接触与工作无关的物品，不裸手直接接触药品。

n 工作时，不要快速走动，操作的动作要轻、幅度要小，讲话要少、声音要细，避免不必要的走动和动作，不要频繁进出洁净室。

n 行走时，不要穿过层流罩，不可避免时，应离层流罩外1米以外。

n 休息时，若站者，手臂沿身体下垂，不要两臂交叉；若坐着，把手放膝盖上，不要两臂交叉或双腿交叉。

n 离开工作场地（包括吃饭、上厕所），必须脱掉工作服装

洁净室（区）物料卫生要求：

n 进入生产的原辅料必须符合标准，不洗即用的内包装材料、容器，其生产环境的空气洁净级别必须与药品生产相一致。对可以重复使用的盛装容器，应按SOP要求清洗干净。

n 直接与药品（中间产品）接触的设备、工具、容器、内包装容器最后一次冲洗用水应与生产用水一致。

n 物料净化用室包括物料清洁室、消毒室、气闸室或传递柜（窗）、备料室、（弃废）物料出口的专用传递设施等。

n 物料应经净化或消毒灭菌后通过物流通道进入。

n 物流通道不能作为通路

n 生产过程中产生的废弃物出口不能与物料进口合用同一气闸或传递柜（窗），宜单独设置专用传递设施。

洁净室（区）环境卫生要求：

n 门、窗、各种管道、灯具、风口及其它公用设施、墙壁与地面的交界处应保持洁净，无浮尘。

n 地漏干净，经常保持密封状态，盖严上盖。

n 洗手池、工具清洗池等设施，里外应保持无浮尘、垢斑和水迹。

n 缓冲室、传递柜（窗）等缓冲设施两门不能同时打开，在不工作时，注意关闭传递柜（窗）的门。

n 洁净区所用的各种器具、容器、设备、工具、台、椅、清洁工具等均应用无脱落无、易清洗、易消毒、不生锈、凹陷或凸出的架、柜和设备。

n 清洁工具用后，要及时清洗干净、消毒并及时干燥，置于通风良好的洁具清洗间内规定的位置。用前、用后要检查拖布、抹布是否会脱落纤维。不同洁净级别的生产区使用不同的清洁工具，二者不能互用。

n 定期对洁净室进行消毒，消毒剂要定期交替使用。

n 必须定期监控洁净室的环境。