净化工程技术培训资料

一、净化工程

1.1、净化工程的含义。

净化工程是需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域），该房间（区域）的建造结构、装备及使用不仅能够截留粒子而且会尽可能地减少粒子向该房间（区域）介入，并且，可根据需要对该房间（区域）的温度、湿度以及压差等参数进行控制。

1.2、净化工程对药品生产的意义。

药品，特别是静脉注射的药品，必须确保不受微生物的污染。悬浮在空气中的微生物大都依附在尘埃粒子表面，进入净化工程的空气，若不除尘控制微生物粒子，药品的质量就难于保证；药品生产过程中产生的各种粉尘必须除去，以防止药物的交叉污染和污染大气环境。药品生产中也会产生有害、高温、高湿的气体，需要及时排除，以保证生产人员的健康，保证生产不受影响，保证产品质量。调节控制空气至合适的温度和湿度，不仅是为生产人员提供舒适的生产劳动环境，而且也是药品生产质量保证的需要。

　　总之净化工程（区）对药品生产工艺环境的洁净度、温度、相对湿度、防止药粉交叉污染、空气的排放及操作人员的保护等方面提供了保障，保证了生产人员的健康，保证了产品的质量，保证了大气环境不被污染。参考：无尘室http://www.iwuchen.com/

1.3、净化工程（区）空气洁净度级别。

GMP（1998）对药品生产净化工程（区）的空气洁净度划分为100级、10000级、100000级、300000级四个级别，具体划分详见下表：

1.4、净化工程（区）的送风量和换气次数。

送风量计算：

乱流净化工程送风量=净化工程容积×换气次数

换气次数：

10000级净化工程换气次数n≥25次/h；

100000级净化工程换气次数n≥15次/h；

300000级净化工程换气次数n≥12次/h；

并且要求换气次数的规定应根据热平衡及风量平衡计算，加以验证。

1.5、净化工程（区）内部分参数控制要求。

二、污染净化工程（区）洁净度的因素。

2.1、来自外部的污染物质。

    a.大气污染

    b.大气中的微生物

2.2.1、净化工程内的污染源主要来自四个方面：

•   大气中含尘、含菌、净化空调系统中新风带入的尘粒和微生物；

•   作业人员发尘；

•   建筑围护结构、设施的产尘，这里包括墙、顶　棚、地面和一些裸露管线的产尘；

•   设备及产品生产过程的产尘。

2.2.2、室内发生污染空气的主要物质，见下表：

3、人员与室内空气污染。

3.1、作业人员的发尘量。

净化工程内的尘源，主要来自生产工艺设备运转发尘，产品和材料运送过程中发尘，净化工程内建筑内表面等的发尘和人员产尘。来自生产设备运转中的尘粒有的可通过局部排风装置排除；按净化工程的管理规定，产品和材料均应进行清洁，在运送过程中的发尘量与人体发尘量相比是很少的；净化工程内表面只要严格按规定进行清扫、清洁，其发尘量也可控制到很少。净化工程的尘源主要来自操作人员的发尘，即使按“人净程序”进行了人身净化，净化工程内人员产尘仍是主要污染源。

在洁净生产环境内，工作人员的发尘量多少与其穿着的洁净工作服种类、形式和洁净服的着装材质类型有关，与工作人员在净化工程内的活动、动作的幅度等因素有关。作业人员不同的行为发尘量见下列各表。

作业人员发尘量（一）［粒/(人?min)，≥0.5µm］

作业人员不同动作的发尘量(二)

不同发式的女工作人员的发尘量1×10  pc/min(≥0.5μm)

注：试验者穿同样的洁净服，做同样的动作；卡发：头发用发卡别在脑后。

3.2、人体发菌量。

生物净化工程，包括制药工业、生物制品工厂、医院的手术室等，必须控制人体的发菌量，人体的细菌散发量与服装、人员的活动及场所等因素有关。

人体各部位的带菌数

不同衣着、不同动作时的人体散发菌量/pc?(人?min)

注：踏步频率为90次/min，起立坐下为20次/min，抬臂为30次/min

三、净化工程（区）的卫生管理要求。

3.1、净化工程（区）环境卫生要求

3.1.1、按规定清洁消毒：生产场地、走廊、缓冲室、更衣室、生产辅助用房等，做到内表面光滑、洁净、完好；门、窗、各种管道、灯具、风口及其他设施、墙壁与地面的交界处等保持洁净，无浮尘。

3.1.2、地漏干净，己经消毒并常保持液封状态，盖严上盖。

3.1.3、洗手池、器具和洁具清洗池等设施，应里外保持洁净、无浮尘、垢斑和水迹。

3.1.4、缓冲室、传递柜、传递窗等缓冲设施的两扇门不能同时打开，在不工作时，注意关闭传递设施的门。

3.1.5、严格控制进入净化工程的人数，仅限于该区域生产操作人员及经批准的人员进入；工作时应关闭操作间的门，并尽量减少出入次数。

3.1.6、洁净区内操作时，动作要稳、轻、少，不做与操作无关的动作及不必要的交谈。

3.1.7、洁净区内所有物品应定数、定量、定置，无不必要的物品。

3.1.8、洁净区所用的各种器具、容器、设备、工具、台、椅、清洁工具等均应选用无脱落物、易清洗、易消毒、不生锈、不长霉的材质，不宜使用竹、木、陶鹄、铁等材质。不宜使用不易清洗、凹陷或凸出的架、柜和设备。

3.1.9、使用后的清洁卫生工具要及时清洗干净、消毒并及时干燥，并置于通风良

　　  好的洁具清洗间内规定的位置。用前、用后要检查拖布、?布是否会脱落纤

　　  维。不同空气洁净度级别的生产区使用不同的清洁工具，二者不能互用。进

　　  入无菌室的清洁工具需先进行灭菌。清洁剂、消毒剂要定期交替使用。

3.1.10、文件、笔等须经洁净处理，进入无菌室的物品还须经灭菌处理。

3.1.11、生产过程中的废弃物应及时装入洁净的不产尘粒的容器或口袋中，密闭放

　　   在指定地点；并规定，在生产结束时及时清除出洁净区。

3.2、物料卫生要求

3.2.1、投入生产的原辅料必须符合药用标准，不洗即用的内包装材料、容器，其生产环境的空气洁净度级别必须与药品生产相一致。对可以重复洗用的盛装容器，应按SOP要求清洗干净。

3.2.2、物料进入生产前，应在拆包间（外包装清洁处理室）除去第一层外包装。不能除去外包装的应对包装?擦、吸尘等洁净处理，保证清洁、无尘，进入无菌室的物料还需要先进行灭菌。

3.2.3、应根据产品工艺规程选用适宜的工艺用水；直接与药品（中间产品）接触的设备、工具、容器、内包装容器最后一次冲洗用水应与生产用水一致。

3.2.4、应根据验证的结果规定对工艺用水监测周期，确保工艺用水符合质量标准要求。

3.2.5、与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理、符合生产要求。

3.3、生产过程的卫生要求

3.3.1、各车间、工序、岗位、容器、工具、地漏、更衣室、缓冲室、设备等均应按相应的清洁操作规尘进行清洁、消毒。

3.3.2、各车间、工序、岗位均应制定定置图，实行定置管理，保持在生产过程中的良好生产秩序。

3.3.3、生产中使用的各种器具、容器应清洁，表面不得有异物、遗留物。容器、工具等使用后立即按其清洁SOP清洗干净,必要时进行消毒，不得有斑迹及清洁剂、消毒剂等残留。

3.3.4、生产工作间、流水线、设备、容器等均应有卫生状态标志。

3.3.5、每批生产结束时，应按规定清场。

3.3.6、洁净区的生产，必须在净化空调系统运得达到自净后才能开始。（净化空调系统正常运行不少于30min。）

3.3.7、非无菌药品液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。

3.3.8、中药提取的浸膏（清膏、　稠膏）应置密闭容器中冷冻（或阴凉）保存，并规定存放期限。

3.3.9、原料药生产时，物料、中间产品、原料药在厂房或厂房之间流转时应有避免混淆与污染的措施，如明显标记、分隔放置、容器加盖等。

3.4、设备卫生

3.4.1、每一批产品生产结束,每一天生产结束必须按标准操作规程清洁设备。清洁要求做到设备主体清洁，无跑、冒、滴、漏，轴见光、设备见本色；设备周围无油垢、无油污、无污水、无杂物；

3.4.2、难以清洗干净的毒性药材或重金属药材生产使用的设备、容器、工具、衡器、管道应按品种专用。

3.4.3、原料药的生产设备，更换品种时,必须对设备进行彻底清洁。在同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底清洁。难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或储存。

3.4.4、经常使用的工具、零配件等应存放于指定的工具柜内，整齐码放、专人保管。净化工程内使用的工具、模具、零配件等应从物流通道进入，并按规定清洁、消毒，入室后定置、整齐码放于符合净化工程要求的柜内。

3.4.5、净化工程内的清扫工具宜采用真空清扫设备，如吸尘机，尽可能不用扫帚，不能使用掸子。

3.4.6、按标准操作规程要求清理捕尘装置、管道系统和集尘器内的粉尘，注意动作要轻，避免扬起灰尘。

3.5、人员卫生

3.5.1、穿戴要求：

①根据各生产区域的规定穿戴工作服，并遵守净化程序。

②穿戴洁净工作服时，要从上往下穿戴，要对着镜子检查穿戴工作服的情况，要求帽子要包盖全部头发，口罩要遮住口鼻、胡须、衣服要拉（扣）好，鞋要趿好，裤头要束在衣服外等。

③在300000级和100000级空气洁净度级别的洁净区工作，每班洗一次洁净衣裤、帽和口罩；更换品种时，必须换洗工作服；工作鞋每周至少洗2次。

④更换下来的工作服应分区域集中，装入专用容器中，标记明显。

⑤不同颜色、款式的工作服（即不同区域、不同岗位的工作服）不能同时在同一洗衣机内洗涤。

⑥洁净的工作服应存放在使用工作服洁净度级别一致的保管（柜）中保管。

3.5.2、个人卫生：

①随时注意保持个人清洁卫生，做到“四勤”；勤剪指甲，勤理发剃须，勤换衣服，勤洗澡洗头。

②工作前洗干净手，不涂?化妆品，上岗时不佩戴饰物、手表。

③不携带个物品进入生产区， 不在生产区内吃东西及吸烟。生产区内的饮水间要干净、整齐，对生产不造成污染。

④净化工程内随时注意保持手的清洁，手在消毒以后，不再接触与工作无关的物品，不裸手直接接确药品及与药品直接接触的设备、容器表面。

四、净化工程（区）的作业程序

4.1、人员进出净化工程（区）的标准程序：

人员进入洁净区操作人员更衣程序（流程图）

4.2、物料进出净化工程（区）标准程序

4.3、生产过程管理

4.3.1、生产前检查

　　生产操作前的检查：生产操作前应首先检查有无上次生产遗留物，确认无上次生产遗留物后，对本次生产所需生产操作文件、生产需用的所有物料、生产记录空表格进行全面检查。

4.3.2、生产现场的检查内容

①检查生产现场有无上次生产遗留物；

②生产场所清洁、卫生，符合该区卫生要求，有清场状态标志；

③需用的设备、设施完好，有状态标志；

④容器具符合清洁要求，有清洁标志；

⑤计量器具测试范围符合生产要求，并有“检定合格证”，保证在有效期内使用，生产用的测量仪器、设备上的仪表完好（不失灵）。

4.3.3、文件的检查内容

①检查批生产指令，明确生产品种名称、规格、批号、生产批量、生产周期、生产日期等；

②工艺规程、标准操作法或岗位SOP（文件号）；

③使用设备（编号）及设备标准操作SOP（文件号）；

④使用设备清洁规程（文件号）。

4.3.4、物料的检查内容

①核对领料单内容并核对物料是否附有检验报告书（编号）；

②所用物料与生产指令是否相符；

③检查物料外包装是否完好、清洁,并称量、核对。

4.3.5、所需岗位生产记录、清洁记录、清场记录、设备运行状态标志、中间产品卡等空白表格齐全。

4.3.6、质管员复核后签发准产证，检查记录（准产证）纳入批生产记录。

4.3.7、生产过程的复核：生产过程应对领用物料、投料称量、工序清场等进行复核。

①物料领用的复核：领料时，领料人根据领料单，核对物料的品名、规格、批号，领取后在领料单上签名。

②投料工序物料称量的复核：称料时，复核人应对衡器及各种物料称量进行复核，并在称料记录复核栏上签名。

③各工序清场的复核：各工序清场结束后，由质管员复查现场，合格后，发给“清场合格证”。

4.3.8、现场监控：

①各工序现场监控时，质管员应经常检查生产操作是否执行SOP及产品质量标准。

②使用特殊物料投料时（特殊物料包括精神药品、毒性药品、毒性药材、贵细药材），质管员应现场监控投料，填写监控记录，并附于批生产记录中。

4.3.9、生产过程的状态标志

①生产操作间运行中状态标志

生产操作间应挂上生产状态标志牌，标明加工产品的日期、工序、加工品名、规格、（包装规格）、批号、数量、操作人等。

②生产操作间生产结束后的状态标志

　A.生产结束后而又未进行清洁的操作间，应挂上黄色的标有“待清洁”字样的状态牌。

　B.生产结束后已清洁的操作间，应挂上绿色的标有“已清洁”字样的状态牌。状态牌中应标有清洁人、清洁日期。

　C.已清场完毕的，经质管员检查合格并已签发清场合格证的操作间，应挂上绿色的标有“已清场”字样的状态牌。状态牌中应标有清场人、清场日期。

③现行工艺暂未使用的操作间，应挂上白色的标有“备用”字样的状态牌。

④生产设备的状态标志

A.设备状态标志。

a.完好的设备应挂上绿色的标有“完好”字样的状态牌。

b.待检修的设备应挂上黄色的标有“待检修”字样的状态牌。

c.正在修理的设备应挂上红色的标有“正在修理”字样的状态牌。

d.无检修价值或已报废而又未搬离生产现场的设备，应挂上红色的“停用”字样的状态牌

B.设备运行状态标志。

a.所有运行中的生产设备，应挂上绿色的标有“运行中”字样的状态牌，并标明产品名称、批号、数量等内容。

b.现行工艺暂未使用的设备，应挂上白色的标有“备用”字样的状态牌。

c.运行结束又未清洁的设备，应挂上黄色的标有“待清洁”字样的状态牌，当班生产结束必须进行清洁。

d.清洁完毕并经班组长或工艺员检查确认清洁的设备，应挂上绿色的标有“已清洁”字样的状态牌，并注明清洁日期和清洁有效期。

⑤生产容器的状态标志

　A.使用中的状态标志

　 盛装物料、中间产品的容器，应挂有物料卡或贴有中间产品卡，标明所盛装的物料或中间产品的名称、批号（若原辅料应标原辅料的批号）、数量等。

　B.使用完毕的状态标志

　a.使用完的容器，应及时送到清洗间清洗。

　b.已清洁的生产容器，应挂上绿色的标有“已清洁”字样的状态牌，并写上清洁人、清洁日期和有效期。

⑥中间产品在中间仓要有明显标志。合格的应挂上绿色的标有“合格”字样的状态牌；待检的应挂上黄色的标有“待检”字样的状态牌；待处理的应挂上白色的标有“待处理”字样的状态牌；不合格的应挂上红色的标有“不合格”字样的状态牌，并应立即移至不合格品区。

4.4、生产过程废弃物的管理

　　  洁净区的废弃物应及时装于胶袋中，密闭放在指定地点，在生产结束时清除出洁净区，放于相应类别的废料堆放处，胶袋一并掉弃。