浅谈GMP对制药企业厂房洁净室的要求

1.GMP基本概念 

    GMP是Good manufacture Practice for Drugs的简称，我国制定的名称为《药品生产质量管理规范》。《GMP》是在药品生产全过程中运用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法和实施措施。实施GMP的目的就是为了使用者能得到优质的药品，但又不是仅仅通过最终的检验来达到的，而是在药品生产的全过程实施科学的全程管理和严密的监控来获得预期质量的药品。因此GMP要求药品生产企业必须从收进原料开始一直到制造、包装、贴标签、出厂等各项生产步骤和操作都制订出明确的准则和管理方法，同时通来严密的生产过程管理与质量管理来对上述各个环节实施正确的检查、监控和记录。 

2.GMP主要内容 

    GMP主要包括以下几方面的内容：一是人员与机构，二是厂房与设施，三是设备，四是物料，五是卫生，六是验证，七是文件，八是生产管理，九是质量管理，十是产品销售与收回，十一是投诉与不良反应报告，十二是自检。药品GMP认证检查项目共259项，关键项92项，一般项167项。 

2.1分类  

（1）从GMP适用范围来看，现行的GMP可分为三类 

①具有国际性质的GMP。如WHO的GMP，北欧七国自由贸易联盟制定的PIC-GMP,东南亚国家联盟的GMP等；

②国家权力机构颁布的GMP。如中华人民共和国卫生部及后来的国家药品监督管理局， 美国FDA，英国卫生和社会保险部等政府机关制订的GMP； 

③工业组织制订的GMP。如美国制药工业联合会制订的标准不低于美国政府制定的GMP，中国医药工业公司制订的GMP实施指南，甚至还包括药厂或公司自己制订的。 

（2）从GMP制度的性质来看，又可分为两类： 

   ①将GMP作为法典规定。如美国、日本、中国的GMP； 

   ②将GMP作为建议性的规定，有些GMP起到对药品生产和质量管理的指导性作用。如联合国WHO的GMP。 

2.2三大目标要素  

    将人为的差错控制在最低的限度；防止对药品的污染和降低质量；保证高质量产品的质量管理体系。 

2.3中心指导思想 

    药品质量是在生产过程中形成的，而不是检验出来的。因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。  

3.我国GMP推行过程 

    我国提出在制药企业中推行GMP是在20世纪80年代初。1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了《药品生产管理规范》（试行稿），并开始在一些制药企业试行。 

    1988年，根据《药品管理法》，卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（1988年版），作为正式法规执行。 

    1992年，卫生部又对《药品生产质量管理规范》（1988年版）进行修订，颁布了《药品生产质量管理规范》（1992年修订）。 

    1998年，国家药品监督管理局总结几年来实施GMP的情况，对1992年修订的GMP进行修订，于1999年6月18日颁布了《药品生产质量管理规范》（1998年修订），1999年8月1日起施行。 

    到1999年底，我国血液制品生产企业全部通过药品GMP认证；2000年底，粉针剂、大容量注射剂实现全部在符合药品GMP的条件下生产；2002年底，小容量注射剂药品实现全部在符合药品GMP的条件下生产。 

通过一系列强有力的监督管理措施，我国监督实施药品GMP工作顺利实现了从2004年

7月1日起所有的药品制剂和原料药均必须在符合GMP的条件下生产的目标，未通过认证的 企业全部停产。  

4.GMP对厂房总体要求 

4.1厂址选择 

    在条件允许的情况下，尽量选在环境较清洁和绿化较好的地区，并尽量远离铁路、公路、机场，与交通干道之间的距离不宜小于50cm。不要选在多风沙的地区和有严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区。若条件不允许，必须位于工业污染或其它人为灰尘较严重的地区时，要在其全年主导风向的上风侧[3]。 

    不论是新建或改建的洁净车间周围都要进行绿化，车间四周应设消防车道，厂区的路面尽量选用坚固、起尘少的材料。 

4.2工艺布置 

    在不影响生产情况下，为了减少交叉污染和便于系统布置，尽量将洁净度要求相同的厂房安排在一起。厂房中洁净室内只需放置必要的工艺设备，容易产生灰尘和有害气体等的工艺设备或辅机尽量放在洁净室的外部。在同一洁净室内，尽量将洁净度要求高的设备放在洁净气流首先到达的地方，而容易产生污染的设备放在靠近排风的位置。 

4.3建筑要求 

    洁净室的位置一般要尽量放在人流少的地方，人流方向要由低洁净度的洁净室向高一级的洁净室过渡，在洁净室内一般采用上送下回方式[5]。上送上回方式虽然在某些空态测定中可能达到设计洁净度级别，但在动态时不利于排除污染，所以是不宜推荐的方式，这是因为： 

（1）上送上回容易形成某一高度上某一区域气流趋向停滞，当使微粒的上升力和重力相抵时，易使大微粒（主要是5μm微粒）停留在某一空间区域，所以不利于排除尘粒和保证工作区工作风速（对于局部百级）。 

（2）容易造成气流短路，使一部洁净气流和新风不能参与全室的作用，因而降低了洁净效果和卫生效果。 

（3）容易使污染微粒在上升排出过程中污染其经过的操作点，在洁净走廊由于没有操作点，如用上回则一般不存在这种危险，在其两边房间之间没有特别的交叉污染的条件下，采用上送上回方式是可以允许的——仅指30万级的低要求洁净室采用。 

      因为厂房与设施是药品生产的根本条件，是实现GMP的“硬件”，WHO及各国的GMP中均有厂房设施专门的章节，我国的GMP亦对厂房与设施条件做了具体要求。

5.GMP对厂房洁净室的要求 

5.1制药生产企业洁净室的特点 

    GMP规定制剂、原料药的精烘包、制剂所用的原辅料、直接与药品接触的包装材料的生产均应在洁净区域内进行。药品生产企业的洁净室或洁净区系指对尘粒及微生物污染需进行规定的环境控制的区域，其建筑结构、设备及其使用均具有减少对该区域污染源的介入、产生和滞留的功能，因此药品生产企业的洁净室有其自身的特点。 

    控制环境中的微尘颗粒、微生物，对药品生产企业洁净室同样重要。微尘颗粒，特别是尘粒存在直接质量及寄生了微生物危及人们的生命安全。大量临床资料表明，如污染了7～12um的尘粒的尤其是静脉注射用药，可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命。因此在设计药品生产企业洁净室时，必须对可能产生微粒、尘埃的环节，如室内装修、环境空气、设备等做出必要的规定，此外还必须对进入洁净厂房(ww.iwuchen.com)的人员和物料进行净化处理。微生物多指细菌和真菌可以在一切地方产生，有很强的繁殖力。空气中的微生物多数附着灰尘上，也有的以芽孢状态悬浮在空气中。由于微生物不断生长和繁殖，因此它是“活的粒子”。在温度温度条件适宜的情况下，它们一昼夜可增殖10的21-24倍，因而对微生物的控制尤为重要。对制药待业造成污染主要是微尘、细菌、病毒、热原、过敏性物质，注射药如果污染了细菌轻则局部红肿化脓、重则可引起全身细菌性感染性疾病，口服及外用药除了不能有大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、活螨和螨卵外对霉菌和杂菌也要进行限制。 

    正是这些原因，药品生产企业洁净室必须同时对生产环境中的微粒和微生物加以控制。卫生部颁布的GMP第十四条中提出的洁净级别（表一）就体现了这方面的要求，同时也反映出药品生产企业洁净室不同于其它工业洁净厂房的特点。因此，作为药品生产必要条件的厂房、设备等硬件，也必须从这方面予以考虑，并给以满足。 

表一：洁净级别要求 

5.2洁净厂房的洁净级别 

    洁净厂房的洁净度标准，各国有国家标准，我国《洁净厂房设计规范》（GB78-84）中有关洁净等级的规定如下表所示。

    《洁净厂房设计规范》对厂房的洁净度级别分为100级、10000级、100000级和300000级四个等级。1000级对制药业来说不是十分必要，其在电子机械行业较普遍，＞300000级的环境洁净度控制对制药业无太大的实际意义。上述四级已基本可满足各类药品、原料药的各工序生产环境的洁净要求，而与国际上GMP对厂房洁净度别划分基本相同。新修订的《洁净厂房设计规范》中厂房洁净级别分类如下表所示。

5.3洁净室的消毒方法 

    制药企业洁净室与其他企业洁净室有所不同，特别是无菌生产，即提供所谓的“无菌”环境（无菌室），当然“无菌”只是相对的。 

5.3.1获得无菌空气的方法 

（1）灭菌 

    利用加热（干热、湿热）、化学试剂（如甲醛、环氧已烷）、臭氧、射线（如紫外灯照射）等方法，使空气中细菌的蛋白质变性以灭菌。 

（2）除菌 

    利用过滤介质（如各类空气过滤器、高效过滤器）或静电除尘法将空气中尘埃、杂菌、予以捕集截留。 

    事实上，工业应用的除菌方法往往也不是单一的，而是两者的结合，对于流动的空气常采用过滤介质除菌，而对于静止环境的空气常采用灭菌法，用于无菌室、培养室、传递窗、衣服等的灭菌。 

5.3.2消毒方法 

常见的表面消毒灭菌方法有紫外灯照射，臭氧接触，过氧已酸、环氧已烷等气体熏蒸，消毒剂喷洒等。清洁和灭菌是驱除微生物污染的主要手段，但必须保证清洁及灭菌的彻底性，因此药品生产企业必须制定清洁与灭菌规程，并定期进行验证，以确证清洁与灭菌剂及浓度、消毒设备、消毒时间以及最后的环境监测。 

（1）紫外灯消毒灭菌 

    紫外线灭菌灯在其它消毒方法未使用之前，为药品生产企业普遍采用，主要用在洁净工作台、层流罩、物料传递窗、风淋室乃至整个洁净房间的消毒，只适用于表面杀菌。 

（2）臭氧消毒 

    臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧和单个氧原子，后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为普遍氧分子（O2），不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂。它不但对各种细菌有极强的杀灭能力，而且对杀死霉菌也很有效[9]。 

（3）气体灭菌 对环境空气的灭菌传统做法是采用某种消毒液在一定条件下让其蒸发产生气体来熏蒸。消毒液有甲醛、环氧已烷、过氧已酸、石碳酸和乳酸的混合液等。 

（4）消毒剂灭菌 

    洁净室的墙面、天花板、门、窗、机器设备、仪器、操作台、车、桌、椅等表面以及人体双手（手套）在环境验证及日常生产时，应定期清洁并用消毒剂喷洒。常见的消毒剂有丙醇（75%）、已醇（75%）、戍二醛、洁尔灭等。 

    无菌室用的消毒剂必须在层流工作台中，用0.22μm的滤膜过滤后方能使用。 

5.4洁净室的测定 

医药工业洁净室的洁净度包括悬浮粒子和活微生物两个方面，因此洁净度的测定主要进行悬浮粒子和活微生物的测定。 

5.4.1悬浮粒子测定

悬浮粒子的测定可参见国家医药管理局颁发的行业标准《医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》，其基本内容如下： 

（1）悬浮粒子的测定方法主要有显微镜法及自动粒子计数法。 

（2）悬浮粒子洁净度监测的采样点数目及其布置应根据产品的生产及工艺关键操作区设置。

（3）悬浮粒子洁净度测定的最小采样量和最少采样点数目参见《医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》的规定。 

（4）悬浮粒子洁净度级别的结果评定参见《医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》的两个条件。 

5.4.2活微生物测定 

    活微生物测定的目的是确定浮游的生物微粒浓度和生物微粒沉降密度，以此来判断洁净室是否达到规定的洁净度。因此活微生物的测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法。 

    我国GMP采用了与欧州共同体GMP一样的浮游菌标准。由于我国用于检测浮游菌浓度的仪器还不普遍，许多企业还是采用沉降菌的测试方法，所以这两种方法一直并存着。  

6. 结论 

（1）制药企业的洁净厂房是一种特殊建筑，是实施GMP的最大硬件。因此系统质量的监测是一项保障药品安全和品质优良的必不可少的措施。 

（2）如要同时满足GMP标准中≥5微米和≥0.5微米悬浮粒子浓度时，必须建立起相应的措施，如控制室内发尘源，适当增加换气次数。尽量采用上送下回的气流组织等，其重点应在控制≥5微米悬浮粒子浓度上[1]。 

（3）只要控制了悬浮粒子浓度，对于万级和十万级洁净车间不用设置消毒装置，也不必采取特别的消毒措施，均能完全达到相应的浮游菌上限浓度。 

总之，如果制药企业的厂房洁净室达到生产药品的能力，必须要按照GMP规范来设计，否则会给自己和用药人群造成巨大的损害。

原文来源：无尘无菌洁净室专家  微信号：rfilter   http://www.iwuchen.com/